ATR抑制剂Elimisertib联合顺铂治疗晚期实体瘤的I期临床试验：安全性、药代动力学及初步疗效分析

《Cancer Research Communications》：The ATR inhibitor Elimusertib in Combination with Cisplatin in Patients with Advanced Solid Tumors: a California Cancer Consortium Phase I Trial (NCI10404) Open Access

来自加州癌症联盟的研究人员开展了一项I期临床试验，探索ATR激酶抑制剂elimusertib与顺铂联合治疗晚期实体瘤的可行性。研究通过3+3剂量递增设计，确定了最大耐受剂量，但联合方案导致血液学毒性显著，需大幅降低剂量。药代动力学结果与既往一致，但疗效有限，提示该组合后续开发价值不高。

　　

目的：共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关（ATR）激酶抑制剂elimusertib在临床前研究中与顺铂显示出协同作用。本研究评估了elimusertib联合顺铂在晚期实体瘤患者中的临床可行性。

患者与方法：研究入组了既往顺铂暴露量<300 mg/m²且适合接受顺铂治疗的晚期实体瘤患者，采用标准3+3剂量递增设计。初始方案为顺铂60 mg/m²静脉注射（第1天）联合elimusertib 20 mg口服（第2、9天，每日两次），21天为一周期。主要目标是确定最大耐受剂量（MTD）和安全性；次要目标包括评估elimusertib的药代动力学（PK）和初步疗效。

结果：共入组15例患者。剂量水平-2（elimusertib 20 mg第2天单次给药+顺铂30 mg/m²第1、8天给药）被确定为MTD。剂量限制性毒性（DLT）包括肌酐升高、低钾血症、发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少、晕厥和血小板减少，这些毒性导致剂量下调。值得注意的是，elimusertib暴露量最高的4例患者均在1周内出现血液学DLT，但这些患者也接受了更高的第1天顺铂剂量，因此无法明确将elimusertib暴露量与DLT发生关联。在10例可评估患者中，1例（10%）透明细胞卵巢癌患者达到部分缓解，5例（50%）疾病稳定。

结论：顺铂联合elimusertib导致需要显著降低剂量的血液学毒性，elimusertib的PK特征与既往研究一致。仅观察到有限的抗肿瘤活性，因此不推荐该联合方案进行进一步临床评估。