血小板衍生生长因子在路易体病认知波动和幻觉中的升高及其神经血管单元机制研究

《Parkinsonism & Related Disorders》：Platelet-derived growth factor is increased with cognitive fluctuations and hallucinations in Lewy Body disease

本研究针对路易体病(LBD)中常见的认知波动(CF)和视幻觉(VH)等阵发性症状，通过ELISA和SomaScan蛋白质组学双平台检测血浆PDGF家族蛋白水平，发现伴有CF/VH症状的LBD患者血浆PDGF-BB、PDGF-AA、PDGF-AB等因子显著升高，提示PDGF信号通路异常可能通过神经血管单元功能障碍参与LBD阵发性症状的病理过程，为开发新型生物标志物提供了重要线索。

　　

在神经退行性疾病研究领域，路易体病(Lewy body disease, LBD)是一组以α-突触核蛋白(α-synuclein)异常聚集为病理特征的疾病谱系，包括帕金森病(Parkinson's disease, PD)、帕金森病痴呆(Parkinson's disease dementia, PDD)和路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)。除了典型的运动症状外，超过50%的晚期LBD患者会经历令人困扰的阵发性症状——认知波动(cognitive fluctuations, CF)和视幻觉(visual hallucinations, VH)。认知波动表现为注意力等认知能力在一天内的显著波动，常伴有警觉性变化；而视幻觉则使患者看到并不存在的影像。这两种症状不仅严重影响生活质量，还是导致患者入住护理机构的强预测因子。

尽管临床症状明显，但CF和VH的确切病理机制尚未完全阐明。现有证据表明，这些短暂性症状可能与脑血流区域性改变有关，而血流变化又源于神经血管单元(neurovascular unit)的功能障碍。神经血管单元是维持大脑微环境稳定的关键结构，由内皮细胞、血管平滑肌细胞、周细胞(pericytes)以及星形胶质细胞和神经元共同组成。其中，周细胞在调节脑血流方面扮演着特别重要的角色——它们通过收缩和舒张来控制毛细血管水平的血流，确保神经活动所需的氧气和营养供应，这一过程被称为神经血管耦合(neurovascular coupling)。

值得注意的是，周细胞的存活、增殖和迁移受到血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)信号通路的精密调控。特别是PDGF-BB与其受体PDGFRβ的结合，对周细胞功能维持至关重要。动物研究表明，周细胞缺陷会导致脑血流反应降低和血脑屏障破坏，最终引发继发性退行性变化。在帕金森病模型中，PDGF-BB还显示出神经保护作用。这些发现促使研究人员思考：外周血中PDGF信号的变化是否与LBD患者的CF/VH症状存在关联？

为了回答这一科学问题，由Priscilla Youssef、Michelle Chua等研究人员组成的团队在《Parkinsonism》期刊上发表了最新研究成果。他们采用两种正交的实验方法——抗体为基础的ELISA检测和适配体为基础的SomaScan蛋白质组学分析，对LBD患者血浆中的PDGF家族蛋白进行了系统测量。

研究的关键技术方法包括：利用悉尼大学脑与心智中心帕金森病研究诊所建立的临床队列（22例PD、3例PDD和15例DLB患者），通过专业神经科医生访谈和标准化量表（MDS-UPDRS、PsycH-Q、SCOPA-PC、MoCA等）严格评估CF/VH症状；采集EDTA抗凝血浆样本并进行标准化处理储存；使用MSD平台R-plex单重检测试剂盒测量PDGF-B和PDGFRβ浓度；同时采用SomaScan 11K蛋白质组学技术对部分样本进行大规模蛋白质筛选。

3.1. Demographic details

研究人员根据是否存在CF和/或VH症状将LBD患者分为两组。症状组包括4例仅有VH、3例仅有CF以及10例同时有两种症状的患者。两组在年龄和病程上无显著差异，但症状组表现出更严重的疾病表型：运动症状（MDS-UPDRS-III）、日常生活能力（MDS-UPDRS-II）和非运动症状（MDS-UPDRS-I）评分均显著更高，认知功能（MoCA评分）明显更差。症状组中PDD和DLB患者比例更高，且多巴胺替代药物治疗剂量（LEDD）显著更大，符合疾病严重度更高的特征。

3.2. Elevated PDGF-B in lewy body disease patients with hallucinations and cognitive fluctuations

ELISA检测结果显示，在调整年龄、性别和多巴胺药物治疗后，伴有CF/VH的LBD患者血浆PDGF-B水平显著高于无症状组。而PDGFRβ水平在两组间无显著差异，但受年龄因素影响。相关性分析发现，PDGFRβ与MoCA评分呈显著负相关，即PDGFRβ水平越高，认知功能越差，但这种相关性在校正多重比较后不再显著。PDGF-B与各项临床评分均无显著相关性。

3.3. Aptamer-based proteomics shows increased PDGF family proteins

蛋白质组学数据进一步验证并扩展了上述发现。在纯PD患者亚组中，症状组的PDGF-BB水平显著升高，同时其他PDGF家族成员——PDGF-AA、PDGF-AB和PDGF-D也呈现显著上调，而PDGFRβ仍无组间差异。重要的是，ELISA与蛋白质组学数据之间存在显著相关性，证实了两种检测方法的一致性。此外，PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-AB与UPDRS三个部分的严重程度评分均呈正相关，提示这些因子与疾病整体严重程度相关。

综合研究结果，可以得出以下重要结论：LBD患者伴有CF/VH症状时，外周血中多种PDGF家族蛋白水平显著升高，这种变化可能反映了神经血管单元的功能紊乱。PDGF信号通路上调可能与周细胞功能异常、血管重塑或代偿性血管生成等机制有关。值得注意的是，既往研究发现PDGF-BB在LRRK2 G2019S突变携带者中同样升高，且与焦虑和睡眠障碍相关，进一步支持了PDGF信号在非运动症状中的潜在作用。

本研究首次通过多平台验证揭示了PDGF信号与LBD阵发性症状的关联，为理解CF/VH的病理生理机制提供了新视角。然而，研究也存在一定局限性，如样本量较小、缺乏健康对照组、横断面设计无法确定因果关系等。未来需要更大规模、纵向的研究来确认PDGF作为生物标志物的价值，并深入探索其在中枢神经系统的具体作用机制。这些发现不仅有助于揭示LBD阵发性症状的生物学基础，也可能为开发新的治疗策略提供靶点。