静息运动阈值预测首发未用药抑郁症患者认知功能的性别特异性研究

《BMC Psychiatry》：Utilizing resting motor threshold to predict cognitive function in drug-naive patients with major depressive disorder

本研究针对传统认知评估方法耗时且主观的问题，探索了静息运动阈值（RMT）这一神经生理学指标在预测首发未用药抑郁症（MDD）患者认知功能中的应用。研究发现，在男性患者中，RMT与言语学习、注意力等认知功能显著相关，且此关联独立于年龄、教育及激素水平；而在女性患者中未发现显著相关性。该成果揭示了RMT作为客观生物标志物的潜力，并强调了个体化rTMS治疗方案需考虑性别差异。

　　

当我们谈论抑郁症时，人们往往首先关注的是情绪低落、兴趣减退等核心症状。然而，隐藏在情感波澜之下的认知功能障碍——如注意力不集中、记忆力下降、思维迟缓等，同样是严重影响患者社会功能的关键问题。超过一半的抑郁症患者存在持续广泛的认知损害，这些损害直接影响患者的学业、职业和社会功能，甚至阻碍临床康复。目前，临床认知评估面临诸多挑战：主观性强、生态效度不足、耗时耗力且成本较高。因此，开发一种能够快速、客观评估抑郁症患者认知功能的方法具有重要临床价值。

在这一背景下，来自昆明医科大学第二附属医院的研究团队在《BMC Psychiatry》上发表了一项创新性研究，首次探讨了静息运动阈值（Resting Motor Threshold, RMT）这一神经生理学指标在预测首发未用药抑郁症患者认知功能中的应用价值，并特别关注了性别差异的影响。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下几项关键技术：研究纳入了158例首发未用药的MDD患者，采用横断面设计，通过国际疾病分类第十版（ICD-10）标准和迷你国际神经精神访谈（MINI 7.0.2）进行严格诊断。认知功能评估使用MATRICS共识认知成套测验（MCCB）中国版，涵盖言语学习、视觉学习、处理速度、推理问题解决和注意力五个核心领域。神经生理学测量采用经颅磁刺激（TMS）技术测定双侧半球静息运动阈值（RMT），并同步检测了雌激素、孕酮和睾酮等性激素水平。

研究结果

参与者特征

最终138例完成全部测试的患者被纳入分析，平均年龄19.28±6.84岁，其中男性41例（29.7%），女性97例（70.3%）。两组在年龄、教育年限、病程及抑郁、焦虑、失眠量表评分上无显著差异，但性激素水平存在预期中的性别差异。在认知表现上，女性患者在BVMT-R（视觉学习）和BACS-SC（处理速度）得分更高，而男性患者在NAB Mazes（执行功能）上表现更优。

RMT与认知功能的相关性

在总体样本中，较高的右侧RMT（反映较低的右侧运动皮质兴奋性）与较好的注意力/警觉性（CPT-IP）表现相关。这一关联在后续的多重回归分析中得到了进一步证实：即使在调整了性别、年龄、教育背景和性激素水平后，右侧RMT仍然是CPT-IP得分的独立预测因素。

然而，当研究人员按性别进行分层分析时，发现了更为复杂且具有启发性的模式。在男性抑郁症患者中，RMT与认知功能展现出清晰而稳定的关联：较高的左侧RMT（即左侧运动皮质兴奋性较低）预示着较差的言语学习（HVLT-R）成绩，而较高的右侧RMT则与较好的言语学习成绩相关。对于注意力功能（CPT-IP），男性患者也表现出类似的规律，即较高的右侧RMT对应较好的注意力表现。这些关联在控制了年龄、教育程度和性激素水平后依然存在，表明其独立性。

与此形成鲜明对比的是，在女性抑郁症患者中，研究人员未能发现双侧RMT与任何一项认知测试得分之间存在显著的相关性。

机制探讨与意义

RMT与rTMS的机制同源性

该研究的发现与重复经颅磁刺激（rTMS）的治疗机制存在有趣的呼应。临床上，针对抑郁症的标准rTMS方案通常包括对左背外侧前额叶皮层（DLPFC）进行高频刺激以增强其活动，改善认知控制功能；同时对右DLPFC进行低频刺激以降低过度活跃的杏仁核-前扣带回回路活动，减少焦虑和注意力干扰。本研究中观察到的男性患者的RMT模式——即左侧运动皮层兴奋性增高（低频rTMS治疗靶点）或右侧运动皮层兴奋性降低（高频rTMS治疗靶点）与认知改善相关——与rTMS的治疗逻辑高度一致。这表明运动皮层的RMT可能通过额叶-运动白质通路（如上纵束）反映了DLPFC的调控状态，从而能够预测类似于rTMS所能带来的认知获益。

从分子机制看，RMT的价值在于其对谷氨酸能系统的特异性。RMT直接反映了运动皮层中离子型谷氨酸受体（如NMDA受体、AMPA受体）的功能。抑郁症中存在的谷氨酸能系统功能障碍被认为是导致认知损害的核心病理机制之一，持续的谷氨酸受体过度激活可引起神经元兴奋性毒性死亡，尤其损害与执行控制、工作记忆和注意力相关的前额叶-边缘环路。因此，RMT的波动可能间接捕获了多层次神经重塑过程对认知网络的影响。

性别差异的生物学基础

为什么RMT与认知功能的关联仅存在于男性患者？研究人员从多个角度进行了解释。首先，神经内分泌调节可能扮演关键角色。男性较高的睾酮水平被认为可以增强NMDA受体的敏感性，使得男性运动皮层的兴奋性更易受到谷氨酸依赖性认知过程的调节。而女性较高的雌激素水平则可能通过增强GABA能抑制，减弱了谷氨酸与认知之间的耦合。其次，大脑功能连接模式存在性别差异。男性更强的半球内连接可能使得局部兴奋性变化能够直接调控认知功能，而女性更强的半球间连接可能缓冲了单个脑区兴奋性波动的影响。此外，抑郁症本身对大脑的修饰作用也可能存在性别二态性。例如，青少年抑郁症的纵向神经影像学研究显示，抑郁症状与女性杏仁核的加速增长相关，而在男性中则与增长减速相关。

研究结论与展望

这项探索性研究首次证实，静息运动阈值（RMT）能够预测男性首发未用药抑郁症患者的言语学习能力、注意力和警觉性，而这种关联在女性患者中并不显著。这一发现揭示了RMT作为客观、快速、无创的神经生理学标志物在评估抑郁症认知功能方面的潜在价值，尤其强调了在制定针对认知改善的rTMS治疗方案时，充分考虑性别差异的必要性。

研究的局限性包括横断面设计难以推断因果关系、样本性别比例不平衡、以及未控制颅骨厚度等解剖学因素对RMT绝对值的潜在影响。未来的研究需要通过纵向设计、更大样本量、性别匹配的队列，并结合磁共振成像（MRI）等技术进行解剖学标准化，以进一步验证RMT的临床相关性，并深入探索性激素与谷氨酸受体亚型之间调控RMT-认知关联的关键相互作用机制。

总之，这项工作为理解抑郁症认知障碍的神经生理基础开辟了新视角，为开发个体化的生物标志物引导的治疗策略提供了重要线索，预示着神经调控疗法在精神卫生领域向着更精准、更高效的方向迈出了坚实的一步。