靶向FRα的TOP1i抗体偶联药物AZD5335的研发及其在治疗FRα表达癌症中的应用与机制探索

《Clinical Cancer Research》：Derivation of AZD5335, a novel FRα-targeted TOP1i-loaded ADC, for the treatment of FRα-expressing cancers Open Access

来自阿斯利康的研究人员针对FRα表达水平各异的卵巢癌治疗难题，开发了新型FRα靶向TOP1i抗体偶联药物AZD5335。研究显示：单剂量治疗在PDX模型中获82%缓解率，可克服Elahere耐药性，并与PARP1抑制剂联用增强疗效，为拓宽FRα靶向治疗适应症提供新策略。

　　

科学家们开发出新型抗体偶联药物AZD5335，该药物通过靶向叶酸受体α（Folate Receptor alpha, FRα）递送拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i） payload。在卵巢癌患者来源异种移植（PDX）模型中，单次2.5mg/kg剂量即可实现82%的总体缓解率，且不受FRα表达水平高低的限制。值得注意的是，在FRα低表达模型中，AZD5335疗效显著优于微管抑制剂类ADC药物Elahere的类似物。更令人振奋的是，该药物能完全克服获得性Elahere耐药性，实现肿瘤完全消退。联合用药实验进一步表明，AZD5335与标准护理药物或PARP₁抑制剂联用可产生协同效应，显著提升疗效持久性。两项临床案例也证实其在高低FRα表达肿瘤中均具显著活性，标志着新一代ADC药物在扩大靶向治疗人群和突破耐药困境方面的重大突破。