BCMA CAR-T治疗后长期生存与血液学结局：克隆性造血与炎症在骨髓毒性及继发性髓系恶性肿瘤中的作用

《Clinical Cancer Research》：Long-term survival and hematologic outcomes after CAR-T by initial myeloid ... Open Access

本综述系统分析了213例接受BCMA CAR-T治疗的骨髓瘤患者，揭示持续性≥3级血细胞减少（19%）与较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关。研究首次阐明基线炎症（如铁蛋白≥300 ng/mL）与克隆性造血（CH）共存时，对延迟骨髓恢复具有协同预测价值（调整后HR 0.38, P=0.006）。尤为重要的是，9%的患者发展为继发性髓系疾病，其中67%携带基线TP53突变，其变异等位基因频率（VAF）从CAR-T前的3.4%显著扩增至44.0%，提示CAR-T可能通过炎症微环境驱动TP53克隆演变。该研究为BCMA CAR-T的血液学毒性风险分层及TP53 CH患者的个体化治疗提供了关键依据。

　　

Abstract

目的： 靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在多发性骨髓瘤中展现出显著疗效，但长期血液学毒性仍是常见不良事件，继发性髓系恶性肿瘤更是重要的安全性问题。

实验设计： 本研究评估了213例在本中心接受BCMA CAR-T治疗的骨髓瘤患者，旨在分析与血液学毒性相关的临床、炎症及髓系克隆特征。

结果： 在第100天仍存在持续性≥3级中性粒细胞减少或血小板减少的患者（占19%）具有更短的无进展生存期（PFS，P=0.0003）和总生存期（OS，P<0.0001）。在持续缓解的患者中，64%在1年后仍存在长期高级别血细胞减少。基线炎症是血液学毒性的风险因素，而潜在的克隆性造血（CH）调节了这一风险，CH与高铁蛋白的组合对延迟恢复具有高度预测性（调整后HR 0.38，P=0.006）。对延迟骨髓恢复患者的血清细胞因子分析显示存在持续性炎症和内皮功能障碍的特征。最终，9%的患者发展为继发性髓系疾病，其中5%为需要治疗的高级别骨髓增生异常综合征（MDS），中位发生时间为CAR-T后14.5个月。MDS与潜在的TP53突变CH克隆扩增相关，其变异等位基因频率（VAF）从CAR-T前的中位3.4%扩增至44.0%。携带基线TP53突变CH的患者表现出克隆演变和高MDS发生率（67%），而其他CH突变在CAR-T后未显示类似扩增（P>0.99）。

结论： 本研究强调了血液学毒性和CH对BCMA CAR-T结局的影响，并提示CAR-T可能在影响TP53克隆动态和髓系疾病发展中发挥作用。

Introduction

靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法改变了多发性骨髓瘤的治疗格局，在重度预处理患者中实现了持久缓解，并有两种商业化产品早在首次复发时即获批准。然而，细胞疗法引起的炎症毒性仍然是CAR-T治疗患者面临的重大挑战。免疫效应细胞相关血液毒性（ICHT），表现为从髓系毒性中恢复的时间延长，是CAR-T输注后常见的严重不良事件。

延迟的血液学恢复与较差的生存结局、严重感染和非复发死亡率相关。先前的回顾性分析已确定基线炎症标志物是主要风险因素，并由此验证了CAR-HEMATOTOX评分用于预测早期血液学毒性风险。然而，这些研究主要集中于CD19靶向产品，针对BCMA CAR-T的研究队列较小或仅为验证性队列。此外，CAR-T后血液学毒性的定义各异，许多分析主要关注30天内的毒性，对持续超过1个月的长期血细胞减少评估不够充分。

继发性髓系疾病通常由克隆性造血（CH）进展而来。CH是一种前恶性病变，其特征是造血干细胞中存在体细胞突变，最初孤立存在（意义未明的克隆性造血，CHIP），可进展为克隆相关的血细胞减少（意义未明的克隆性血细胞减少，CCUS），并最终导致MDS/急性髓系白血病（AML）。CH驱动慢性炎症状态，突变克隆具有生长优势，赋予其对炎症损伤的抵抗力。因此，CH克隆创建一个正反馈循环，选择其自身扩增，并促进炎症性血细胞减少和髓系疾病。CH在多发性骨髓瘤患者中很常见，随着治疗暴露增加其发生率，在先前的队列中，接受CAR-T治疗的患者中高达50%存在CH。然而，BCMA CAR-T后CH的克隆动态及其对髓系疾病的贡献尚未完全阐明。

本研究旨在深入分析本中心大型BCMA CAR-T队列，以更好地描述长期髓系毒性的临床预测因素，重点关注持续恢复和脱离血液学支持。我们在临床特征的背景下评估了细胞因子谱和CH，以更好地定义驱动CAR-T后血液学毒性的风险因素。此外，我们展示了发展为继发性髓系恶性肿瘤患者的克隆动态，以评估BCMA CAR-T在介导髓系疾病进展中的作用。

Materials and Methods

临床数据收集： 我们回顾了自2017年以来在本中心接受BCMA CAR-T产品治疗的患者数据。高危细胞遗传学异常（HRCA）定义为t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、1q增益/扩增、del(1p)或del(17p)。细胞因子释放综合征（CRS）根据美国移植与细胞治疗学会共识标准分级。CAR-HEMATOTOX评分按先前描述计算，基线（淋巴清除前7天内）最低血细胞计数和最高铁蛋白、C反应蛋白值被赋予分值，评分≥2被视为高危。微小残留病（MRD）通过下一代流式细胞术（灵敏度10^-5）或基于clonoSEQ的下一代测序（NGS，灵敏度10^-6）检测。

骨髓恢复： 记录CAR-T后直至骨髓瘤进展期间的绝对中性粒细胞计数（ANC）、血小板（PLT）和血红蛋白（Hgb）值。对于每种细胞系，持续恢复日期定义为连续30天期间的第一天，其值持续高于3级毒性阈值（ANC ≥1,000 cells/μL，PLT ≥50 k/μL，Hgb ≥8 g/dL），且无需输血或生长因子支持。

克隆性造血（CH）： 查询患者作为临床护理一部分获得的、来自外周血或骨髓（BM）抽吸物的可用靶向NGS panel。CH定义为存在与血液恶性肿瘤相关的致病性髓系突变，使用常规变异等位基因频率（VAF） cutoff ≥2%。选择CAR-T输注前或1年内最接近的可用样本。考虑到一些经典CH基因可能存在于髓系谱系或骨髓瘤克隆中，我们将分析限制在通过免疫组化检测浆细胞<10%的外周血或BM样本，并使用骨髓瘤中不常复发的常见髓系基因限制性panel（CH-R: DNMT3A, TET2, ASXL1, PPM1D）进行额外分析。

细胞因子检测： 使用Olink Target 96 Immuno-Oncology panel在CAR-T后第0至14天连续测量血清细胞因子。

统计分析： 通过Kaplan-Meier分析和log-rank显著性检验评估无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和恢复时间。通过Cox比例风险模型进行生存风险比（HR）和多变量分析。离散数据通过Fisher精确检验比较，连续数据通过Welch t检验比较。对于细胞因子，我们进行了里程碑分析，排除了在第14天前恢复或在第100天前发生骨髓瘤进展的患者。我们应用重复测量的线性混合效应模型研究按恢复状态分组的表达变化，并使用似然比检验确定基于时间的趋势在组间是否存在差异。中位VAF值通过Mann-Whitney U检验比较。通过线性回归评估先前治疗线与MDS/AML发生时间之间的相关性。分析在R（版本4.4.2）中进行。P<0.05的结果被认为具有统计学显著性。

Results

临床数据和骨髓恢复

本研究纳入213例接受BCMA CAR-T治疗的多发性骨髓瘤患者，至少随访30天。患者中位随访时间为19个月。患者中位年龄61岁，58%为男性，中位既往治疗线数为5线，其中77%为三重难治，32%为五药难治，76%有既往自体干细胞移植（ASCT）史。患者高危特征普遍，68%具有≥1个HRCA，在有可用数据的161例患者中，50%为国际分期系统（ISS）II-III期疾病。55%接受ciltacabtagene autoleucel，35%接受idecabtagene vicleucel，55%在临床试验中接受治疗。

从任何≥3级髓系毒性中恢复的中位时间为39天。CAR-T后30天，63%的患者至少有一个细胞系未达到持续恢复，包括57%和34%的患者分别未达到ANC或PLT恢复，32%存在多系血细胞减少。对于第100天的分析，28例患者因在该日期前疾病进展或死亡而被删失，剩下185/213例（87%）可评估血细胞减少情况。至第100天，35/185例（19%）表现出至少一种持续性≥3级髓系血细胞减少，包括12%和15%的患者分别未达到ANC或PLT持续恢复，9%存在持续的多系血细胞减少。

由于机构实践，本队列中仅有一例患者因第100天后持续性4级血小板减少接受了自体干细胞回输（boost）。该患者在干细胞回输约4周后达到PLT恢复，但随后在6个月时因多次感染并发症死亡。

延迟的骨髓恢复与较差的生存和1年时持续性血细胞减少相关

第100天时未达到持续骨髓恢复的患者表现出显著更短的中位PFS（15个月 vs. 29个月；P=0.0003）和降低的24个月OS（54.6% vs. 87.0%；HR 3.43，95% CI 1.78–6.61；P=0.0002）。同样，在第30天未达到持续恢复的患者有PFS更短的趋势（21个月 vs. 29个月；P=0.056）和显著更短的OS（HR 5.27；95% CI 2.25–12.40；P=0.0001）。经过多变量调整（包括年龄、既往治疗线数、HRCA、CAR-T产品和炎症标志物）后，延迟的骨髓恢复（超过100天）仍然是PFS（调整后HR 1.91；95% CI 1.05–3.47；P=0.03）和OS（调整后HR 2.50；95% CI 1.15–5.44；P=0.02）的显著驱动因素。

接下来我们评估了第100天存在持续性血细胞减少患者的长期血液学恢复模式。如前所述，35/185例可评估患者（19%）恢复延迟超过100天；其中26例在6个月时持续缓解，22/26例（85%）存在持续性≥3级髓系毒性（88%为≥2级），20/26例（77%）需要持续使用生长因子。在1年时，14例有足够随访的患者仍处于缓解期，仅另有3例患者达到骨髓恢复。在这14例缓解患者中，9例（64%）存在持续性≥3级血细胞减少（79%为≥2级）。在所有在1年时维持缓解的患者中，与早期恢复的患者（n=92）相比，第100天存在血细胞减少的患者显著更可能具有持续性≥3级血细胞减少（64% vs. 8%；P<0.0001）或生长因子依赖（50% vs. 5%；P<0.0001）。这些数据共同表明，BCMA CAR-T后达到持续血液学恢复时间延长的患者生存结局显著更差，并且在那些达到并维持深度缓解的患者中，相当一部分会发展为持续超过一年的长期高级别血细胞减少。

与延迟骨髓恢复相关的临床特征

鉴于其与生存的关联，我们分析了预测队列中持续血液学恢复时间延长的基线临床特征。患者在接受≥4线既往治疗（42天 vs. 25天；P<0.0001）、三重难治（48天 vs. 29天；P<0.0001）或五药难治（49天 vs. 36天；P=0.049）、具有≥2个HRCA（49天 vs. 35天；P=0.015）、基线铁蛋白≥300 ng/mL（52天 vs. 32天，P<0.0001）或高CAR-HEMATOTOX评分（63天 vs. 34天；P<0.0001）时，表现出恢复时间增加。值得注意的是，这些特征中的每一个在多变量调整后均保持统计学显著性。相比之下，持续髓系恢复时间与年龄、CAR-T产品、临床试验入组、ISS分期、CRS发生率（任何级别）或严重CRS（≥3级）的发生无显著相关。

CH和并发炎症预测延迟的骨髓恢复

总计213例CAR-T接受者中，90例（42%）有符合我们预设可评估标准的NGS数据，这些数据在CAR-T前中位2.5个月收集，其中35/90例（39%）具有VAF≥2%的CH相关突变。CH患者年龄更大（中位66岁 vs. 61岁），但既往治疗线数（中位6线 vs. 6线）、HRCA（77% vs. 60%）和ISS II-III期疾病（67% vs. 57%）在统计学上相似。最常见的突变CH基因是DNMT3A（18%）、TP53（12%）、TET2（6%）、ASXL1（6%）和PPM1D（2%）。CH突变分布与先前骨髓瘤队列相似，但总体患病率更高，尤其是TP53，这与更重度预处理的人群一致。

CH患者在第100天后更可能出现延迟的PLT恢复（38% vs. 11%；P=0.006）和髓系恢复（41% vs. 19%；P=0.04）。当仅按CH分层时，CH患者恢复时间在数值上更长但无统计学显著性（中位45天 vs. 36天；P=0.12），并且不同突变之间无差异。考虑到CH和炎症在加剧血细胞减少和克隆生长中的相互作用，我们评估了CH和基线铁蛋白在预测髓系毒性中的影响。低铁蛋白且无CH的患者（中位34天）与仅有任一风险因素的患者恢复时间相当，包括CH伴低铁蛋白（中位35天）或高铁蛋白无CH（中位40.5天）。然而，同时具有CH和高铁蛋白的患者与其余患者相比，血液学恢复显著延迟（中位未达到；HR 0.34；95% CI 0.17–0.66；P=0.0009）。CH与高铁蛋白的组合在针对年龄、既往治疗线数和HRCA进行多变量调整后，仍然是恢复时间的显著预测因子，调整后HR为0.38（95% CI 0.19–0.72；P=0.006）。类似地，CH与高铁蛋白对PFS和OS有数值上（尽管无统计学显著性）的影响。

为了进一步降低将骨髓瘤突变归类为CH的风险，我们使用限制性髓系基因列表（CH-R: DNMT3A, TET2, ASXL1, PPM1D）进行了敏感性分析。去除了9例具有其他可能重叠的骨髓瘤突变的CH患者，剩下26例CH-R患者。CH-R队列表现出与CH相似的行为，孤立的CH-R（中位41.5天）或单独高铁蛋白（中位40.5天）对骨髓恢复的影响不显著，但两者组合对恢复具有统计学显著影响，并在多变量分析后持续存在（中位61天；调整后HR 0.41；95% CI 0.18–0.97）。总之，虽然升高的炎症标志物是血液学毒性的已知风险因素，但CH的存在显著调节了这一风险，并且同时具有CH和高铁蛋白的患者恢复时间显著长于仅有任一风险因素的患者。

延迟的骨髓恢复与免疫和内皮失调相关

我们接下来在53例患者的子集中研究了与延迟骨髓恢复相关的特定炎症通路，这些患者在CAR-T输注至第14天期间有连续时间点的血清细胞因子panel。即使在CAR-T输注前，恢复延迟超过30天的患者也表现出独特的炎症特征，其特征是促炎细胞因子（TNFα和IFNγ）、细胞毒性标志物（颗粒酶A、B和H）和可溶性T细胞共刺激分子（CD28、4-1BB、CD27、CD40）升高，表明存在加剧的炎症和免疫激活状态。这种炎症特征持续到第14天，同时可溶性免疫检查点分子表达增加，包括受体PD-1和LAG-3以及配体PD-L1和半乳糖凝集素-9，反映了持续的免疫失调。同时，这些患者中出现内皮功能障碍的标志物，表现为ANGPT1、PDGFB和EGF的进行性下调，以及ANGPT2的增加和ANGPT2:ANGPT1比率的升高。这种不平衡与血管功能障碍和不稳定相关，并且与严重的CAR-T毒性有关。尽管第14天后的细胞因子数据有限，但作为持续炎症的替代指标，延迟骨髓恢复患者的连续铁蛋白水平至少到第100天仍保持升高。总之，这些发现表明，持续的免疫激活和内皮功能障碍可能有助于持续的髓系毒性，并增加该患者群体的疾病复发风险。

继发性髓系恶性肿瘤的发生率和临床特征

我们接下来评估了队列中CCUS、MDS或AML作为延迟血液学毒性表现的发展情况。初步审查中，我们根据髓系克隆性和持续性血细胞减少（伴或不伴BM病理学上的骨髓增生异常）的组合，确定了20/213例（9%）患者出现临床怀疑髓系疾病。然而，在此人群中这些标准可能过于宽泛。因此，我们将我们感兴趣的20例患者分为两个亚组：10例（5%）为保守管理的CCUS（伴或不伴增生异常），10例（5%）发展为需要治疗的高级别MDS，其中3例进展为AML。

MDS/AML患者比整体队列年龄更大，CAR-T时中位年龄69岁，但他们接受过相似程度的预处理（中位5.5线既往治疗），具有相似的烷化剂化疗暴露（70% ASCT，50%既往输注性烷化剂化疗），并且ISS II-III期疾病（57%）和HRCA（70%）的比例与整体队列相当。值得注意的是，只有3/10例MDS/AML患者在第100天存在持续性血细胞减少，这表明虽然早期血液学毒性是CAR-T生存结局的代理指标，但其本身不足以独立预测继发性髓系恶性肿瘤的发展。

从CAR-T到MDS/AML的中位时间为14.5个月（范围3-58个月），既往治疗线数与诊断时间之间存在相关性趋势（R2=0.39，P=0.055），MDS/AML患者预后差，估计中位OS为7个月。这些患者具有与治疗相关髓系肿瘤一致的高危细胞遗传学特征，包括复杂核型（9/10）和7号染色体单体或del(7q)（6/10），并且8/9例根据分子国际预后评分系统（IPSS-M）为高危或极高危。所有10例患者在CAR-T治疗后均达到MRD阴性反应，并且8/10例在接受额外骨髓瘤定向治疗之前被诊断为MDS/AML。

CAR-T后MDS/AML中的TP53克隆扩增

我们接下来评估了与髓系疾病发展相关的克隆变化。在10例MDS/AML患者中，8/9例有可用CAR-T前测序数据的患者存在 antecedent TP53突变。最终，9/10例发展为TP53驱动的髓系疾病，通常伴有额外的TP53突变，除一例患者在多种细胞遗传学异常背景下出现de novo IDH1驱动突变（患者M3/T5）。

鉴于TP53与MDS/AML的关联，我们分析了12例基线具有VAF≥1%的TP53突变的CAR-T患者的临床轨迹。这些患者即使在初始骨髓恢复后也经历了长期的血细胞减少，并且8/12例（67%）最终发展为MDS/AML。在进展为MDS/AML的患者中，TP53突变克隆从CAR-T前的中位VAF 3.4%扩增至髓系疾病诊断时的44%。相反，在配对CAR-T前后样本中检测到的10例非TP53 CH患者表现出克隆稳定性，中位VAF分别为7.7%和7.6%（P>0.99）。

总体而言，这些数据表明，CAR-T前存在的TP53突变CH与髓系克隆扩增、持续性高级别血细胞减少和进展为继发性髓系恶性肿瘤的风险相关，而其他CH相关突变在CAR-T后表现出克隆生长的可能性较小。尽管尚不清楚CAR-T疗法是否是克隆演变的直接贡献者，但这些发现强调了需要仔细权衡TP53 CH患者治疗的获益和风险。

Discussion

BCMA CAR-T后的血液学毒性，包括免疫效应细胞相关血液毒性（ICHT）和继发性髓系恶性肿瘤，是多发性骨髓瘤治疗中一个重大且知之甚少的挑战。虽然先前的研究主要检查了CD19 CAR-T后的血液学毒性，但我们的研究代表了迄今为止报道的规模最大、最详细的BCMA CAR-T后血细胞减少特征分析。在此分析中，我们在先前证据的基础上，阐明了炎症和CH在促进血液学毒性中的作用，通过剖析这两个因素之间的相互作用来弥合知识差距。

炎症变化是CAR-T后以及多发性骨髓瘤治疗其他阶段血液学毒性和预后的关键驱动因素。长期血细胞减少可能源于驱动骨髓瘤进展的相同免疫失调。我们还确定了持续性炎症和内皮功能障碍的特征，类似于先前描述的与CD19 CAR-T后炎症毒性相关的特征。此外，最近一项研究发现，与BCMA CAR-T上清液共培养的造血干细胞显示出分化受损，这种损害可通过联合细胞因子阻断逆转，这表明CAR-T细胞因子环境在抑制造血中具有额外作用。然而，在持续MRD阴性的一部分患者中存在长期血液学毒性，表明存在持续性炎症损伤以及可能有助于毒性的协同特征（如髓系克隆性）的可能性。

先前对CD19 CAR-T后CH和血液学恢复的回顾性评估结果不一，尽管最近较小的报告同样显示CH与BCMA靶向产品的延迟血细胞减少相关。值得注意的是，先前的骨髓恢复定义各异，可能包括短暂的实验室异常，并且分析的NGS样本可能包含检测到主要在骨髓瘤克隆中的突变的非缓解期BM活检。我们的研究强调了并发CH在调节炎症性血细胞减少风险中的作用，因为同时具有潜在CH和高铁蛋白的患者表现出最慢的骨髓恢复。在临床前研究中，炎症细胞因子选择用于CH克隆生长，并且可以在髓系疾病的背景下促进TP53突变干细胞的克隆优势和遗传不稳定性。淋巴瘤中的类似研究表明CAR-T后存在CH克隆选择。我们的数据指向CAR-T后克隆演变可能因突变而异，与其它髓系突变相比，TP53克隆显著扩增，尽管基因特异性结论受样本量限制，应在更大队列中确认。未来，CH筛查可能有助于更好地了解CAR-T后克隆生长的动力学及相关毒性风险。我们的数据支持炎症变化和CH对髓系毒性的集体风险，并为未来的转化分析奠定了基础，以更好地描述特定炎症介质和突变谱对细胞治疗后CH克隆动态的影响。

我们证明了CAR-T后的高危继发性髓系疾病与先前检测到的TP53突变的扩增相关，并且具有潜在TP53 CH的患者晚期血细胞减少和后续MDS/AML的发生率很高。髓系疾病的发生率与早期BCMA CAR-T试验相当，患者发病时间短，死亡率高。对多发性骨髓瘤ASCT后治疗相关MDS/AML的分析同样在储存的干细胞中检测到预先存在的TP53突变克隆，尽管发生MDS/AML的潜伏期更长，并且CD19 CAR-T后的相应工作强调了在MDS/AML诊断时预先存在的TP53克隆的生长。虽然很明显TP53突变克隆的选择性扩增对于治疗相关髓系疾病的发展至关重要，但许多问题仍未得到解答。CAR-T疗法在时间上与比TP53 CH的人群范围研究中所观察到的更高的MDS/AML发生率相关，但TP53突变CH在重度预处理的多发性骨髓瘤患者中的自然史尚未明确建立。具体而言，CAR-T在克隆扩增中的作用尚未与其他晚期疗法（如烷化剂化疗或双特异性抗体）进行仔细比较，并且标准疗法如来那度胺也可以选择性促进TP53 CH扩增。此外，既往治疗的暴露程度仍然与MDS风险相关，并且两例在CAR-T前接受三至四线治疗的患者在将近5年的时间里仅有CCUS，然后才需要MDS定向治疗，这更符合ASCT后的时间线。尽管如此，CAR-T诱导的免疫微环境破坏和髓系区室中相关的炎症可能加速克隆扩增。我们的数据强调了与TP53 CH相关的潜在风险，对这些患者进行治疗的获益和可能风险的个性化讨论可能是必要的。

本研究的局限性包括回顾性、单中心人群以及具有可用细胞因子和NGS数据的子集较小，这需要在更大队列中进一步确认。我们的CH分析依赖于根据每位患者临床医生的判断进行的NGS；接受测序的患者可能比一般队列具有更高的髓系疾病临床关注度，尽管该组内CH阳性和CH阴性患者之间的比较可能仍然有意义。此外，NGS未在我们队列中的预定时间点进行。进一步的前瞻性分析，在CAR-T前后标准化时间点对未选择患者进行常规测序，将有助于进一步证实这些发现，并更好地评估CAR-T为基础的炎症背景下CH克隆动态和MDS/AML进展。作为进一步的限制，核型并非对所有患者常规可用，CH仅基于NGS突变定义；因此，本研究无法评估由细胞遗传学变化定义的克隆性髓系群体在介导CAR-T血液学毒性中的作用。此外，CAR-T后细胞因子环境的分析可能受到生长因子使用的影响，尽管大多数患者直到第14天最终细胞因子评估后才开始生长因子支持。最后，对TP53 CH和MDS的评估受样本量小的限制，将受益于多中心研究的更长期随访。

总之，我们提出了一个大型回顾性BCMA CAR-T患者队列，证明达到持续髓系恢复的时间延长预示着较差的生存，并且与CH和持续性炎症的组合相关。此外，我们阐明BCMA CAR-T后的MDS/AML几乎普遍与CAR-T后预先存在的TP53突变髓系克隆的扩增相关，这对于TP53 CH患者使用细胞疗法可能是一个重要的考虑因素。我们的数据为延迟血液学恢复的临床预测因素及其不利影响提供了进一步证据，并支持开展进一步的转化研究，以评估CAR-T为基础的炎症对炎症性血细胞减少和髓系克隆动态的作用。