人类循环停止生理学特征研究：多模态监测揭示死亡过程中的脑心交互机制

《Nature Medicine》：Characterizing the physiology of circulatory arrest in humans

本刊推荐：这项前瞻性研究通过多模态监测手段，首次系统描绘了人类死亡过程中脑血管（MCAv/PCAv）与心血管功能的生理变化轨迹。研究发现脑血流速度与脑组织氧分压（PbtO2）的停止早于全身血流动力学，且脑组织氧提取分数（O2EF）低于外周组织，揭示了脑循环在死亡过程中的独特脆弱性。该研究为心脏骤停后缺氧缺血性脑损伤（HIBI）的病理生理研究提供了新的体内模型，对死亡判定标准和器官捐献实践具有重要指导意义。

　　

研究背景与目的

循环停止的生理过程是人类研究中尚未充分探索的领域，具有跨学科的重要意义。本研究通过前瞻性观察性队列研究，对39例成年人的死亡过程进行多模态评估，旨在系统描述撤除生命支持治疗（WLST）后至循环停止期间脑血管和心血管生理学的变化特征。研究重点包括验证多模态数据采集的可行性、阐明脑循环与全身循环停止的时间关系、评估全球脑缺血对血液神经生物标志物的影响，以及通过心脏和脑组织尸检病理分析为生理学发现提供组织学依据。

方法学创新与可行性

研究采用创新的多模态监测方案，整合了无创与有创监测技术。脑血管监测包括自动化机器人经颅多普勒（TCD）持续监测大脑中动脉（MCAv）和大脑后动脉（PCAv）血流速度、颈静脉球血氧饱和度（S_jvO₂）以及局部脑氧饱和度（rSO₂）。部分病例还进行了脑组织氧分压（PbtO₂）和颅内压的实质内监测。心血管监测则包括有创动脉压、肺动脉导管和心电遥测。研究证实了在人类死亡过程中进行多模态数据采集的可行性，同意率超过70%，超过85%的数据元素成功收集。

脑循环停止的时间序列特征

研究结果显示，从WLST到MCAv和PCAv消失的中位时间分别为43分钟和41分钟。值得注意的是，PCAv的停止时间显著早于MCAv。更为关键的是，在所有患者中，颅内血流速度的停止均早于无脉电活动（PEA）和电机械分离（EA），中位时间差分别为102秒和397秒。在4例进行脑实质内监测的病例中，PbtO₂的停止也一致性地早于PEA。这些发现挑战了当前关于脑循环与全身循环同时停止的传统假设，表明脑循环衰竭的时间点早于外周循环。

脑血管对低血压的生理反应

通过线性混合效应模型分析，研究发现MCAv和PCAv与平均动脉压（MAP）的下降呈线性相关，而非传统认为的脑自动调节平台期。这种线性关系在缺氧缺血性脑损伤（HIBI）、创伤性脑损伤（TBI）和脓毒症患者中均一致存在。此外，医学援助死亡（MAID）患者组的斜率相对平缓，可能与镇静药物导致的脑代谢抑制有关。研究还观察到脑氧提取分数（O₂EF）在死亡过程中无明显变化，而全身O₂EF则随低血压进展而升高，提示脑组织在缺血状态下存在氧扩散限制或氧消耗显著降低。

血液神经生物标志物的动态变化

研究通过比较WLST前和收缩压低于60毫米汞柱时的动脉-颈静脉血样本，分析了胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链（Nf-L）、tau蛋白和泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）的浓度变化。令人意外的是，除动脉Nf-L浓度有轻度升高外，其他生物标志物的动脉-静脉梯度在死亡过程中均未发生显著变化。血浆蛋白质组学分析进一步证实，与健康对照组相比，危重患者在WLST前已存在显著的中枢神经系统损伤，但在死亡过程中的缺血阶段并未出现蛋白质组的显著变化。这一发现提示，心脏骤停后脑损伤的病理生理过程可能更多地与再灌注损伤阶段相关。

终末喘息的生理学意义

在16例放置肺动脉导管的患者中，88%出现了终末喘息现象。终末喘息可引发肺动脉压和中心静脉压（CVP）的短暂升高，进而导致PCAv的瞬时增加（最高可达5-32厘米/秒），且后循环的反应幅度大于前循环。然而，这种血流动力学的改变仅持续10-15秒，并未伴随脑氧合或O₂EF的显著改善。这表明终末喘息可能是一种旨在维持脑干灌注的反射性反应，但不足以恢复大脑功能。

尸检病理学相关分析

脑组织尸检发现79%的患者存在急性神经病理学改变，71%存在慢性病变。心脏尸检发现45%的心脏存在动脉狭窄，且冠状动脉狭窄与较短的死亡过程显著相关。心脏重量和心室损伤与死亡过程时长无显著关联。这些病理学发现为观察到的生理学异质性提供了部分解释。

研究意义与临床启示

该研究首次在人体内建立了全球脑缺血的在体研究模型，对复苏科学和器官捐献领域具有双重意义。在死亡判定方面，研究结果表明基于脑循环的死亡判定可能早于当前临床评估时间点，为修订死亡判定标准提供了生理学依据。在脑损伤研究方面，研究揭示了脑组织在缺血早期的独特生理反应，为心脏骤停后脑损伤的机制研究和治疗靶点开发提供了新的方向。研究的创新性在于整合了高时间分辨率的生理学监测、生物标志物动态分析和尸检病理验证，为理解人类死亡这一终极生理过程提供了前所未有的多维视角。