山羊幼崽中甲状腺功能减退症和甲状腺肿的实验性诱导：临床、病理和组织形态学观察结果

《Research in Veterinary Science》：Experimental induction of hypothyroidism and goitre in goat kids: Clinical, pathological and histomorphometric findings

山羊幼崽实验性诱导甲状腺肿的激素动态与组织病理学特征研究，通过低、高剂量PTU干预观察体重增长、甲状腺重量及激素水平（T3、T4、T3/T4比值）变化，发现高剂量组日均增重显著降低，甲状腺重量增加及滤泡细胞增生等组织学改变，验证PTU诱导模型在碘缺乏性甲状腺肿研究中的适用性。

　　

Luis Adrián Colque-Caro | Claudia Gustavo Barbeito | Dadín Prando Moore | Juan Francisco Micheloud

阿根廷萨尔塔省塞里略斯（Cerrillos）国家农业技术研究所（INTA）农业研究中心（CIAP），半干旱查科地区动物研究所（IIACS），“Bernardo J. Carrillo”动物健康区，68号国道172公里处（A4403）

摘要

研究山羊甲状腺功能减退症和实验性甲状腺肿能够揭示甲状腺的激素动态和组织学变化。本研究的目的是通过使用6-丙基-2-硫尿嘧啶（PTU）实验性诱导甲状腺肿，来观察山羊幼崽甲状腺的组织病理学和组织形态学变化。18只健康的哺乳期萨能山羊幼崽（35天大，体重6.2公斤）被随机分为三组：对照组（基础饮食+3毫升鲜奶）、低剂量PTU组（每天每公斤体重3.5毫克PTU，加入3毫升鲜奶）和高剂量PTU组（每天每公斤体重7毫克PTU，加入3毫升鲜奶）。研究持续116天，期间每周监测体重并调整PTU剂量。试验结束后，对16只动物进行了尸检，并对其甲状腺进行了宏观和微观评估。每周采集血液样本以检测循环中的甲状腺激素水平。前56天内体重增长没有显著差异；但从第56天开始，高剂量PTU组的平均日增重低于低剂量组和对照组。两组动物的甲状腺重量均有所增加（最高达10.5微克），分别占体重的0.04%和0.03%，而对照组仅为0.01%。组织病理学检查显示滤泡明显增生和肥大，滤泡形态、上皮高度和滤泡间距离发生显著变化。激素分析显示T3、T4及T3/T4比值存在剂量依赖性紊乱，其中高剂量PTU组的变化最为明显。长期给予PTU会导致甲状腺结构和功能改变，证明了该实验模型适用于研究幼年反刍动物因碘缺乏引起的甲状腺肿。

引言

甲状腺疾病是人类和动物中最常见的内分泌疾病之一，对代谢、生长、繁殖和整体健康有广泛影响（Todini, 2007; Mullur et al., 2014）。其中，甲状腺肿是甲状腺功能受损的主要且可见的表现，主要由于碘缺乏，但也可能由致甲状腺肿物质暴露或先天性缺陷引起（世界卫生组织，2007; Colque-Caro et al., 2023）。 甲状腺肿是指甲状腺无炎症或肿瘤过程的情况下肿大。全球范围内，甲状腺肿最常见的原因是碘缺乏（世界卫生组织，2007），因为碘是合成甲状腺激素所必需的（Todini, 2007）。当碘摄入不足时，甲状腺激素生成减少，导致促甲状腺激素（TSH）分泌增加（Hassan et al., 2013）。持续的TSH刺激会引发滤泡增生和肥大，最终导致甲状腺肿大（Liu, 2018）。 在甲状腺肿流行地区的研究表明，动物的甲状腺肿发病率与人类相似，山羊的甲状腺变化与受影响的人类群体非常相似（Sreekumaran, 1976）。山羊极易患先天性甲状腺肿和甲状腺功能减退症相关疾病（Poobitha et al., 2020a, b），这使它们成为研究碘缺乏的理想实验模型和有用的指示物种（Bhardwaj, 2018; Nourani and Sadr, 2023）。 关于山羊甲状腺功能减退症的实验研究已经评估了临床症状、甲状腺激素水平、单脱碘酶活性及组织影响（Sreekumaran, 1976; Villar et al., 1998）。然而，目前尚无研究详细探讨甲状腺的组织病理学和组织形态学特征。在现有的实验模型中，6-丙基-2-硫尿嘧啶（PTU，Sigma，英国多塞特公司）已被成功用于诱导山羊的甲状腺功能减退症（Villar et al., 1998）。该药物通过抑制甲状腺过氧化物酶活性及外周组织中甲状腺素向三碘甲状腺原氨酸的转化来抑制甲状腺激素合成（Taurog, 1976）。 尽管在人类（Pretell and Niepomniszcze, 2009）和动物（Micheloud et al., 2019; Nourani and Sadr, 2023; Colque-Caro et al., 2023）中都报告了甲状腺肿的流行情况，但针对生产反刍动物甲状腺内分泌系统的研究仍然有限。这类研究的缺乏凸显了甲状腺功能对牲畜生长、代谢和繁殖的重要性的认识不足。甲状腺形态学评估是一种敏感的方法，可辅助组织病理学检测微妙的细胞变化（Colque-Caro et al., 2023; Capen et al., 2002）。因此，本研究旨在使用PTU实验性诱导山羊甲状腺肿，并对其相关的内分泌、组织病理学和组织形态学变化进行表征，为生产反刍动物的甲状腺功能障碍提供新的见解。

动物

试验对象为18只临床健康的萨能山羊幼崽，平均年龄35天，平均体重6.2公斤。

处理方法

设置了三个实验组：对照组接受安慰剂；另外两组每天口服抗甲状腺药物PTU，采用不同的剂量方案： - 对照组：基础饮食+3毫升鲜奶 - 低剂量PTU组：基础饮食+每天每公斤体重3.5毫克PTU，加入3毫升鲜奶 - 高剂量PTU组：基础饮食+每天每公斤体重7毫克PTU，加入3毫升鲜奶

体重、平均日增重、甲状腺重量及尺寸

各组的出生体重、平均体重（BW）、甲状腺重量（TGW）、PC:TGW比值、甲状腺叶的长度（TLL）、宽度（TLW）和高度（TLH），以及从第0天到第56天的平均日增重（ADG1）、从第56天到第119天的平均日增重（ADG2）和从第0天到第119天的总日增重（OADG）详见表格1。 所有组的甲状腺叶表面光滑、质地坚实且均匀。

讨论

使用具有致甲状腺肿特性的抗甲状腺药物进行实验研究为甲状腺功能减退症的研究提供了有价值的模型。本研究成功使用PTU在青春期前的山羊幼崽中诱导出甲状腺功能减退症和甲状腺肿，从而能够全面评估甲状腺的组织病理学和形态学特征。据我们所知，此前尚未有研究专门探讨这一方面。此外，本研究还分析了甲状腺重量、活体重增长及激素变化。

结论

使用PTU成功诱导了山羊幼崽的甲状腺功能减退症和甲状腺肿，通过组织病理学和形态学分析详细表征了相关病理变化。本研究观察到的变化与先前在胎儿、死产犊牛和先天性营养性甲状腺肿新生牛中的变化相似。鉴于碘缺乏地区山羊的甲状腺疾病与受影响人类群体之间的高度相似性，

作者贡献声明

Luis Adrián Colque-Caro：撰写初稿、软件使用、研究设计、数据分析、概念构思。 Claudio Gustavo Barbeito：撰写与编辑、结果验证、监督、研究设计、概念构思。 Dadín Prando Moore：撰写与编辑、结果验证、监督、研究设计、数据管理、概念构思。 Juan Francisco Micheloud：撰写与编辑、结果验证、监督、项目管理、方法设计、研究实施。

未引用参考文献

Mohajeri et al., 2012 Nagasaka and Hidaka, 1976 Nina et al., 2020 Ortiz et al., 2008 Ozmen and Haligur, 2005 Smyth et al., 1996

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢Marcela Martinez、Victor Suarez、Ramiro Moreno、Mabel Itterman和Aldana Nieva在本项目中的宝贵帮助和支持。本研究得到了INTA的PNSA项目113和114的资助，以及CONICET和UCASAL的额外支持，使得这项研究得以完成。