应用全身磁共振成像评估ixekizumab对中轴型脊柱关节炎和银屑病关节炎患者轴周及外周附着点炎的疗效：DAPHNE研究方案设计

《BMC Rheumatology》：Detailed assessment of axial and peripheral entheses and joints in axial spondyloarthritis and psoriatic arthritis patients treated with ixekizumab (DAPHNE): design of a 2-year phase IV trial applying whole-body MRI, MRI-based synthetic CT, and CT

本研究针对ixekizumab治疗axSpA和PsA患者外周及轴周附着点炎、脊柱后外侧段炎症和结构进展缺乏客观影像学证据的问题，开展为期2年的IV期临床试验。通过WB-MRI、合成CT和低剂量CT等先进影像技术，首次系统评估ixekizumab对全身炎症负荷的抑制效果，为IL-17A抑制剂的多维度疗效提供高级别循证依据。

　　

在风湿免疫疾病领域，中轴型脊柱关节炎(axSpA)和银屑病关节炎(PsA)作为脊柱关节炎(SpA)的重要亚型，以其复杂的炎症表现困扰着全球数百万患者。这些疾病不仅累及轴向骨骼（如骶髂关节和脊柱），还经常侵犯外周关节和附着点（肌腱、韧带与骨骼的连接处），导致持续性疼痛、功能受限和生活质量下降。尽管生物制剂的出现为治疗带来了革新，但关于特定靶向药物对疾病多维度影响的客观证据仍存在显著空白。

当前临床实践面临的核心挑战在于传统评估方法的局限性。常规放射学检查（如改良Stoke强直性脊柱炎脊柱评分mSASSS）对早期结构变化不敏感，而临床检查难以准确区分附着点炎与纤维肌痛等共病。尤其对于脊柱后外侧结构（包括椎小关节、肋椎关节等）的炎症评估，现有MRI评分方法（如SPARCC脊柱指数）尚未实现全面覆盖。更重要的是，虽然白细胞介素17A(IL-17A)抑制剂ixekizumab已证实对axSpA和PsA的临床结局具有改善作用，但其对外周附着点炎、脊柱后外侧段炎症的抑制效果，以及延缓脊柱结构进展的作用，仍缺乏系统性的影像学证据。

为填补这些知识空白，Willesen等研究团队在《BMC Rheumatology》发表了DAPHNE研究方案（EU-CT 2024-510746-14-00）。这项为期2年的开放标签、多中心、研究者发起的IV期试验，旨在通过多模态影像技术纵向评估ixekizumab对axSpA和PsA患者全身炎症负荷和结构损伤的干预效果。研究创新性地整合了全身磁共振成像(WB-MRI)、MRI合成CT(sCT)和低剂量CT等先进手段，试图构建一个全景式的疗效评估体系。

关键技术方法包括：1）采用3T MRI设备进行WB-MRI扫描，覆盖全身关节和附着点；2）应用MRIGuidance公司的BoneMRI技术生成辐射免费的合成CT图像；3）使用光子计数CT实施低剂量脊柱和骶髂关节扫描；4）盲法评估影像数据，采用OMERACT MRI全身炎症评分(WIPE)、加拿大-丹麦(CANDEN)脊柱评分等国际标准。

研究设计

DAPHNE研究计划纳入65例患者（每组诊断≥25例，其中PsA伴轴型受累≥10例），所有受试者均接受ixekizumab标准治疗方案（初始160mg，后续每4周80mg维持）。通过8次门诊访视（包括3次主要评估访视）系统收集临床、实验室和影像学数据。影像评估时间点精心设置：WB-MRI（含合成CT）于基线、第4、12、24个月执行；低剂量CT于基线、第12、24个月实施；放射学检查于基线和第24个月进行。

影像学评估体系

研究采用分层评估策略：对于外周病灶，使用MRI-WIPE评分系统量化68个关节和18个附着点的炎症活动；对于轴型病灶，结合SPARCC骶髂关节评分和CANDEN脊柱评分，后者特别关注椎体、椎小关节、肋椎关节等后外侧结构的炎症与结构损伤。合成CT与低剂量CT的图像将通过新开发的评估方法进行头对头比较，以验证前者在检测骨侵蚀、脂肪化生、新骨形成等结构变化方面的敏感性。

终点设置与统计方法

主要终点定义为第12个月时WB-MRI评估的全身炎症负荷（轴周+外周）较基线的变化。关键次要终点包括第24个月的炎症变化、各解剖部位（附着点、外周关节、脊柱）的独立评估结果，以及不同影像模态对结构损伤的量化比较。统计分析将采用意向性治疗(ITT)原则，通过配对t检验/Wilcoxon符号秩检验分析组内变化，并针对诊断亚组、影像学缓解状态等进行分层分析。

创新价值与临床意义

DAPHNE研究的核心创新在于首次建立多维度影像学评估框架：1）通过WB-MRI实现“头到脚”的炎症可视化，克服传统局部评估的碎片化缺陷；2）利用合成CT技术解决放射学评估的辐射暴露难题，为长期随访提供安全可行的替代方案；3）通过CANDEN评分深化对脊柱后外侧结构的病理认知，揭示既往被忽视的炎症靶点。这些设计有望显著提升对IL-17A抑制剂作用机制的理解，特别是其对附着点炎这一SpA核心病理环节的调节作用。

讨论与展望

研究者指出，非随机设计的选择基于影像学评估的客观性（盲法读片可有效控制偏倚）和伦理考量（避免患者暴露于无效治疗期）。尽管单臂设计限制了因果推断的强度，但通过纵向自身对照和标准化评估流程，仍能有效捕捉治疗相关的动态变化。此外，研究计划开发的新型影像评估方法，未来经过国际验证后，可能成为SpA临床试验的新标准工具。

结论

DAPHNE研究通过整合前沿影像技术，构建了迄今为止最全面的ixekizumab疗效评估体系。其成果预期将从三个层面推动领域发展：临床层面，为个体化治疗策略提供影像学生物标志物；方法学层面，推动合成CT等新技术在风湿病学的应用；机制层面，深化对IL-17通路在SpA多维度病理过程中作用的理解。这项研究标志着脊柱关节炎诊疗评估正迈向全景化、精准化的新阶段。