综述：低强度超声与神经修复：解锁大脑可塑性与功能恢复

《Urologic Clinics of North America》：Low-Intensity Ultrasound and Neural Repair: Unlocking Brain Plasticity and Functional Recovery

本综述系统阐述了低强度聚焦超声（LIFUS）作为一种非侵入性神经调控技术的巨大潜力。文章核心在于揭示LIFUS如何通过精确调控神经元活动、促进神经营养因子（如GDNF, VEGF）释放、增强突触连接性等机制，重塑大脑可塑性，从而为脑损伤（如TBI、卒中）和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD、帕金森病PD）的治疗提供新策略。其安全性高、空间分辨率佳，展现出广阔的临床转化前景。

　　

成年神经发生：神经源性微环境与生物标志物

大脑在损伤或疾病后展现出的可塑性与自我修复能力是神经科学领域的核心议题。这一过程涉及多种机制，其中新生成的细胞整合入现有神经回路，对认知和情感功能至关重要。尽管早期观点认为神经元再生仅限于胚胎期，但现有研究已证实，成年大脑的特定区域，如海马体齿状回（DG）和侧脑室的室下区（SVZ），终身保持着产生新神经元的能力。这些“神经源性微环境”为神经发生提供了支持性土壤。识别神经干/祖细胞（NSCs/NPCs）的关键生物标志物，如巢蛋白（Nestin）、性别决定区Y框2（SOX2）以及微管相关蛋白双皮质素（DCX），对于追踪神经发生过程至关重要。成年海马体神经发生与学习、记忆和情绪调节密切相关，其功能障碍则与多种神经精神疾病相关联。

超声对神经元的影响：历史与现状

超声波对神经组织的生物电效应可追溯至1929年，Harvey发现超声作用于青蛙坐骨神经可引起腓肠肌颤动。上世纪50年代，Fry兄弟在猫科动物模型中进行大脑区域超声处理，观察到了视觉诱发电位的可逆性调控。此后，研究不断深入，探讨聚焦超声对神经兴奋性、抑制性以及潜在治疗应用的影响。低强度聚焦超声（LIFUS）作为一种非侵入性神经调控工具，其优势日益凸显。它能以高空间精度靶向大脑深部结构，通过机械力（声辐射力）和声空化等效应对神经元离子通道（如电压门控钠离子通道、钙离子通道）产生影响，从而调节神经元活动。研究表明，LIFUS可以诱导神经元去极化或超极化，改变突触传递效率，并影响神经网络同步性。

超声诱导的神经发生

低强度超声（LIFUS）能够引发神经元、星形胶质细胞和细胞外基质的多种反应，通过调控不同的分子底物，创造一个有利于细胞增殖和神经元可塑性的微环境。胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和血管内皮生长因子（VEGF）等生物标志物，通过支持神经细胞和脑血管的生长与发育，共同促进大脑可塑性。值得注意的是，LIFUS能够增强这些关键因子的释放和合成。研究表明，LIFUS处理可以上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，后者在神经元存活、分化和突触可塑性中扮演核心角色。此外，LIFUS还被证明可以促进神经干/祖细胞（NSCs/NPCs）向神经元方向分化，并增强新生成神经元在现有回路中的功能整合。在阿尔茨海默病（Aβ病理）和帕金森病（α-突触核蛋白聚集）等疾病模型中，LIFUS显示出减轻病理负担、改善认知和运动功能的潜力。其机制可能涉及调节小胶质细胞功能、减轻神经炎症以及促进清除异常蛋白聚集体。

LIFUS在认知功能与神经网络重塑中的应用

在体（in vivo）研究进一步证实了LIFUS的治疗潜力。例如，针对海马体施加LIFUS，被证明可以增强尖锐波涟漪（Sharp-wave ripple）振荡，这种脑电节律与记忆巩固密切相关，从而促进了内源性大脑可塑性和海马依赖性记忆。在创伤性脑损伤（TBI）和卒中模型中，LIFUS干预有助于功能恢复，其机制可能与促进神经发生、血管生成以及调节炎症反应有关。LIFUS与微泡（MBs）结合使用，可以暂时、可逆地开放血脑屏障（BBB），这为靶向递送治疗药物提供了新途径。有趣的是，有研究指出，即使不使用微泡，扫描超声本身也能有效恢复老年小鼠海马体的长时程增强（LTP）诱导，并改善其空间学习缺陷。这表明LIFUS的直接神经调控作用及其对细胞微环境的积极影响是其发挥疗效的重要基础。通过优化超声参数（如强度、频率、脉冲重复频率、占空比、持续时间），可以精确控制LIFUS的生物学效应，最大化治疗效益同时确保安全性。

未来展望

迄今为止，超声神经调控在增强大脑可塑性和支持神经修复方面展现出广阔前景。除了用于治疗震颤等运动障碍，当前研究也提示LIFUS在治疗精神疾病和促进卒中后神经恢复方面具有治疗潜力。在损伤和神经退行性变的动物模型中，大量研究报道了LIFUS在行为学和细胞分子水平的积极效果。未来的研究需要进一步阐明其精确的细胞分子机制，标准化治疗参数，推进临床试验，并探索其与其他疗法（如药物、细胞治疗）的联合应用潜力。解决这些挑战将加速LIFUS从实验室向临床的转化，最终为遭受神经系统疾病困扰的患者带来新的希望。