综述：抗病毒肽的AI驱动设计：从发现到临床转化

《Virus Research》：Next-Generation Antiviral Peptides: AI-Driven Design, Translational Delivery Platforms, and Future Therapeutic Directions

这篇综述系统阐述了抗病毒肽（AVP）从天然发现、AI辅助设计到临床转化的最新进展。文章重点探讨了AVP的多机制抗病毒作用（如膜裂解、融合抑制、免疫调节），详细分析了机器学习（ML）、生成对抗网络（GAN）和可解释AI（XAI）在肽序列优化和递送系统开发中的关键作用，并展望了其与CRISPR、mRNA技术结合对抗新发病毒病（如SARS-CoV-2、MPXV）的巨大潜力。

　　

抗病毒肽（AVP）是一类由生物体天然产生或通过人工设计获得的小分子多肽，它们通过多种独特机制对抗病毒入侵和复制，为应对日益严峻的病毒耐药性问题提供了新的解决方案。与传统小分子药物相比，AVP具有作用机制多样、毒性较低且不易引发耐药性等显著优势，已成为抗病毒药物研发的前沿热点。

AVP的作用机制：多管齐下的抗病毒策略

AVP的抗病毒能力源于其多靶点作用机制。首先，许多阳离子型AVP能通过静电相互作用与病毒包膜结合，破坏其完整性，从而直接使病毒失活，这对流感病毒、疱疹病毒（HSV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）等包膜病毒尤为有效。其次，一些AVP能够模拟病毒入侵宿主细胞所需的关键蛋白结构域，例如，源于HIV-1 gp41的恩夫韦肽（T-20）和针对冠状病毒的EK1肽，能有效抑制病毒与宿主细胞的融合过程。此外，AVP还能干预病毒的生命周期后期，如抑制基因组复制或病毒颗粒的组装与释放。更引人注目的是，像人源cathelicidin LL-37这样的AVP还兼具强大的免疫调节功能，可在抑制病毒的同时调节宿主的免疫反应，避免过度的炎症损伤。

AI驱动的AVP发现与设计革命

面对庞大的肽序列空间，传统实验筛选方法耗时费力。人工智能（AI）技术的引入极大地加速了AVP的发现进程。机器学习（ML）模型，如支持向量机（SVM）和随机森林，能够从已知的AVP序列中学习特征，快速预测新肽的活性。深度学习技术，特别是循环神经网络（RNN）和Transformer模型（如ProtBERT），能够更深入地理解序列中的长程依赖关系，实现更精准的活性预测。生成对抗网络（GAN）和强化学习（RL）则更进一步，能够从头设计（de novo design）具有理想特性的全新AVP序列。同时，可解释人工智能（XAI）方法，如SHAP，帮助研究人员理解AI模型的决策依据，揭示哪些氨基酸残基对抗病毒活性至关重要，从而将“黑箱”预测转化为可指导理性设计的生物学见解。

优化与递送：克服AVP的临床转化瓶颈

尽管前景广阔，AVP的临床应用仍面临稳定性差、易被蛋白酶降解、体内半衰期短等挑战。为应对这些难题，研究人员开发了多种策略。在肽序列优化方面，引入D型氨基酸、进行环化或脂质化修饰，能显著增强其蛋白酶抗性和稳定性。在递送系统上，纳米技术展现出巨大潜力。将AVP封装于脂质体、聚合物纳米粒或水凝胶中，不仅能提供保护，还能实现靶向递送和控释，特别是用于呼吸道病毒感染的吸入式递送系统，能直接将药物送至病灶部位，提高局部浓度并减少全身副作用。

临床转化与未来展望

目前，已有多个AVP候选药物进入临床研究阶段。恩夫韦肽（T-20）作为首个获批的AVP药物，用于HIV治疗，证明了此类疗法的可行性。其他如sifuvirtide、乳铁蛋白衍生肽等也在临床试验中显示出良好效果。展望未来，AVP研究正朝着更前沿的方向发展。将AVP与现有抗病毒药物或免疫检查点抑制剂联用，有望产生协同效应，对抗耐药病毒。更富想象力的策略是利用CRISPR基因编辑技术在体内长期、可控地表达AVP，或借鉴mRNA疫苗技术，通过递送编码AVP的mRNA让机体自身生产抗病毒武器，为应对未来新发突发传染病疫情提供快速、灵活的应对平台。

综上所述，通过AI赋能的设计、先进的递送技术以及与其他疗法的协同整合，抗病毒肽正从有潜力的候选分子加速迈向临床现实，有望成为下一代广谱抗病毒治疗的核心组成部分。