乳酸脱氢酶A(LDHA)作为乳腺癌预后、化疗反应及免疫微环境调控的关键生物标志物研究

《BMC Women's Health》：Lactate dehydrogenase a is a crucial biomarker that affects the prognosis, chemotherapy effect, and immune infiltration of breast cancer

本研究针对乳腺癌(BC)异质性高、预后差异大及化疗耐药等临床难题，系统探讨了乳酸脱氢酶A(LDHA)在乳腺癌中的表达模式、临床意义及分子机制。通过整合TCGA、GEO等公共数据库及哈尔滨医科大学附属肿瘤医院395例接受新辅助化疗(NAC)的患者队列，发现LDHA高表达与不良预后显著相关，且血清乳酸脱氢酶(LDH)水平可独立预测病理完全缓解(pCR)率。研究进一步揭示LDHA通过调控糖酵解、免疫细胞浸润及药物敏感性参与乳腺癌进展，为LDHA作为预后标志物和潜在治疗靶点提供了多维度证据。

　　

在女性恶性肿瘤中，乳腺癌始终占据高发病率和死亡率的前列。尤其在中国，乳腺癌的发病形势呈现加速恶化趋势，患者更易发生转移和复发，生存结局面临严峻挑战。尽管治疗手段日益多样化，但如何实现个体化精准治疗、提高疗效预测准确性，仍是临床面临的核心难题。乳腺癌的高度异质性导致患者对化疗和免疫治疗的反应差异显著，部分患者甚至产生耐药，极大限制了治疗成功率。因此，寻找能够可靠预测预后和治疗反应的新型生物标志物，成为改善乳腺癌患者管理的关键突破口。

代谢重编程是肿瘤的典型特征之一，其中瓦伯格效应(Warburg effect)即肿瘤细胞倾向于在有氧条件下仍进行糖酵解的现象，引起了研究人员的广泛关注。乳酸脱氢酶A(LDHA)作为催化丙酮酸转化为乳酸的关键酶，在这一过程中扮演着核心角色。既往研究表明，LDHA在多种癌症中表达上调，但其在乳腺癌中的具体作用机制、与免疫微环境的相互作用以及对化疗敏感性的影响尚未完全阐明。

为了系统揭示LDHA在乳腺癌中的临床意义和分子机制，Xia等人开展了一项综合性研究，论文发表于《BMC Women's Health》。研究团队整合了多组学数据分析、临床样本验证和大型流行病学数据库挖掘等多种研究策略，从表达特征、预后价值、功能机制、免疫调控和临床转化等多个层面进行了深入探索。

研究采用的关键技术方法包括：利用TCGA、GEO等公共数据库进行LDHA表达谱和生存分析；通过基因集富集分析(GSEA)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析探索LDHA相关生物学过程；使用CIBERSORT算法评估肿瘤免疫细胞浸润；应用哈尔滨医科大学附属肿瘤医院395例接受新辅助化疗的乳腺癌患者队列分析血清LDH与pCR的关系；基于美国国家健康与营养调查(NHANES)数据库验证血清LDH与死亡风险的关联。

LDHA在乳腺癌中的表达特征

研究人员首先通过TIMER2.0数据库分析了33种癌症类型中LDHA的表达情况，发现LDHA在大多数肿瘤组织中的mRNA水平均显著高于对应正常组织。这一发现在GEPIA数据库中得到了进一步验证。特别值得关注的是，在乳腺癌中，LDHA在肿瘤组织中的表达明显上调，且CPTAC队列的蛋白质水平数据也显示，高风险生存组的LDHA蛋白含量显著更高。TCGA和GTEx联合数据集分析证实，与正常乳腺组织相比，乳腺癌组织中LDHA表达显著升高，这一趋势在配对癌-癌旁组织比较中同样成立。

LDHA表达与临床病理特征的相关性

进一步分析显示，LDHA表达与雌激素受体(ER)状态、孕激素受体(PR)状态、人类表皮生长因子受体2(HER2)状态和T分期均存在显著相关性。具体而言，ER阴性、PR阴性、HER2阳性以及T4分期的患者表现出更高的LDHA表达水平。此外，亚洲人群的LDHA表达最高，白种人次之，黑种人最低。这些发现提示LDHA可能参与不同分子亚型乳腺癌的生物学行为调控。

LDHA高表达导致不良预后

生存分析结果显示，LDHA高表达与较差的总生存期(OS)、无复发生存期(RFS)和无远处转移生存期(DMFS)显著相关。在HER2阳性患者中，高LDHA表达与较差的RFS密切相关；在三阴性乳腺癌(TNBC)患者中也观察到类似的预后趋势。这些结果强烈提示LDHA表达水平可作为乳腺癌预后的潜在生物标志物。

LDHA相关基因与蛋白互作网络

共表达分析发现LDHA与LDHAP4、P4HA1等基因呈正相关，与MYO15B、NRIP2等基因呈负相关。蛋白互作(PPI)网络分析识别出10个核心枢纽基因，这些基因多数已被报道通过调控代谢重编程促进乳腺癌转移，表明LDHA可能通过与这些关键代谢通路协同作用驱动肿瘤进展。

LDHA功能富集分析

基因本体论(GO)富集分析显示，LDHA相关差异表达基因主要参与体液免疫反应、细胞外基质结构组成和内肽酶活性等过程。KEGG分析表明这些基因涉及神经活性配体-受体相互作用、细胞因子-细胞因子受体相互作用以及PI3K/Akt信号通路。GSEA结果显示，高LDHA表达组中细胞周期调控、DNA复制、戊糖磷酸途径和淀粉/蔗糖代谢等相关基因集显著富集。此外，LDHA表达与肿瘤突变负荷(TMB)呈正相关，提示高LDHA表达可能与基因组不稳定性有关。

LDHA表达与免疫细胞的关系

免疫浸润分析发现LDHA表达与多种免疫细胞亚群的比例变化显著相关。具体而言，LDHA与M0型巨噬细胞、记忆性活化CD4⁺T细胞和中性粒细胞呈正相关，而与静息肥大细胞、活化自然杀伤(NK)细胞、CD8⁺T细胞、初始B细胞和浆细胞呈负相关。这些结果表明LDHA可能通过调节肿瘤免疫微环境影响乳腺癌进展。

LDHA影响免疫治疗效果

进一步分析显示，低LDHA表达组的程序性死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)免疫表型评分显著更高，表明低LDHA表达可能增强患者对免疫检查点抑制剂的敏感性。

LDHA表达与药物敏感性的关系

药物敏感性分析发现，低LDHA表达显著提高对afuresertib(TNBC治疗药物)、alpelisib(PI3K抑制剂)、nilotinib(酪氨酸激酶抑制剂)、ribociclib(CDK4/6抑制剂)和唑来膦酸的敏感性，提示LDHA表达水平可能作为化疗药物选择的重要参考指标。

临床队列验证血清LDH与pCR的关系

对395例接受新辅助化疗的乳腺癌患者分析发现，血清LDH水平与pCR率显著相关。无论在化疗前、化疗中期还是术前，低血清LDH水平均与更高的pCR率相关。多因素分析确认HER2表达以及化疗前和化疗中期的血清LDH水平是pCR的独立预测因素。基于这些因素构建的列线图模型显示出良好的预测性能(AUC=0.794)。

血清LDH与死亡风险的相关性

生存分析显示，化疗前或化疗期间血清LDH升高与死亡风险和复发概率增加显著相关。多变量Cox回归证实化疗中期LDH水平是独立的预后因素，持续升高的LDH与较差的OS和RFS密切相关。

NHANES队列验证血清LDH与死亡风险

对13,167名女性参与者的分析发现，血清LDH≥131.5 U/L与全因死亡风险增加87.9%相关。多变量Cox模型确认血清LDH、尿酸和白蛋白是OS的独立预测因素。基于这些因素构建的预后列线图显示出良好的 discriminative能力(AUC=0.754)和临床实用性。

本研究通过多维度证据链证实了LDHA在乳腺癌中的关键作用。从分子机制到临床转化，研究揭示了LDHA不仅通过调控糖酵解影响肿瘤能量代谢，还积极参与免疫微环境重塑和化疗敏感性调节。特别重要的是，血清LDH水平这一易于检测的指标展现出良好的临床转化潜力，可作为预测新辅助化疗反应和预后的实用生物标志物。

研究的创新之处在于将基础研究与临床实践紧密结合，从公共数据库挖掘到机构队列验证，再到大型流行病学数据库分析，构建了完整的证据体系。发现LDHA低表达增强对多种靶向药物的敏感性，为联合治疗策略提供了新思路。同时，研究确认了动态监测血清LDH在评估化疗疗效和预测预后方面的重要价值，为乳腺癌个体化治疗提供了实用工具。

然而，研究也存在一定局限性。血清总LDH作为LDHA活性的替代指标存在固有缺陷，未来需要开发更特异的检测方法。单中心回顾性设计可能引入选择偏倚，且治疗方案的异质性可能影响结果解读。非肿瘤性疾病对血清LDH水平的干扰也需要在临床应用中谨慎考虑。

尽管存在这些限制，该研究为理解LDHA在乳腺癌中的作用提供了全面而深入的见解，强调了代谢重编程在肿瘤进展和治疗反应中的核心地位。研究结果不仅深化了对乳腺癌生物学行为的认识，也为开发新的治疗策略和预后评估工具奠定了坚实基础。未来需要更多前瞻性多中心研究来验证这些发现，并探索针对LDHA通路的具体干预措施，最终改善乳腺癌患者的临床结局。