METAP2通过抑制YTHDF2的K48泛素化促进卵巢癌进展的机制研究

《Oncogene》：METAP2 inhibits K48-linked ubiquitination of YTHDF2 to promote ovarian cancer progression

本研究针对METAP2在卵巢癌中的具体作用机制这一科学问题，由研究人员开展了METAP2-YTHDF2调控轴的功能探索。研究发现METAP2通过结合YTHDF2并抑制其K48连接的多泛素化（K48-linked ubiquitination），从而稳定YTHDF2蛋白水平，进而促进下游靶基因BMF、LXRA、HIVEP2的mRNA降解，最终驱动卵巢癌进展。该研究不仅阐明了新的致癌机制，还验证了METAP2抑制剂ZGN-1061的治疗潜力，为卵巢癌治疗提供了新靶点。

　　

甲硫氨酸氨肽酶2（METAP2）是一种能够催化新生蛋白N端甲硫氨酸移除的酶，近年来已成为癌症治疗的潜在药物靶点。然而，该酶在卵巢癌中的具体功能尚不明确。本研究发现，METAP2在卵巢癌组织中表达上调，且与患者不良预后密切相关。在体内外实验中，敲低METAP2可显著抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移能力。在机制层面，免疫共沉淀实验结果显示，YTHDF2是METAP2的关键相互作用蛋白。METAP2通过与YTHDF2结合，减弱其在赖氨酸245位点发生的K48连接的多泛素化（K48-linked ubiquitination），从而阻止其经蛋白酶体途径降解。值得注意的是，借助AlphaFold3算法，研究人员预测并实验证实了YTHDF2的Gln342至Phe361区域与METAP2的Thr240至Gly358区域存在直接相互作用。进一步研究鉴定出BMF、LXRA和HIVEP2是METAP2-YTHDF2轴的关键下游靶基因，这些基因对卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭过程至关重要。此外，研究还验证了METAP2抑制剂ZGN-1061在卵巢癌模型中的治疗潜力。综上所述，本研究揭示了METAP2通过增强YTHDF2介导的BMF/LXRA/HIVEP2的mRNA降解来驱动卵巢癌进展，提示METAP2可作为卵巢癌潜在的治疗靶点。