HSP90/PUS7/THUMPD1轴通过调控RNA修饰促进胃癌转移与顺铂耐药的新机制

《Scientific Reports》：HSP90/PUS7/THUMPD1 promotes metastasis and cisplatin resistance in gastric cancer cells

本研究针对胃癌高转移性与化疗耐药性导致的治疗困境，聚焦HSP90/PUS7/THUMPD1信号轴的功能机制。通过多组学分析、细胞与动物实验，首次揭示HSP90通过结合PUS7上调THUMPD1表达，进而促进胃癌细胞增殖、迁移、上皮-间质转化（EMT）、血管生成及顺铂耐药。该研究为胃癌靶向治疗提供了新靶点，并为克服化疗耐药提供了理论依据。

　　

胃癌作为消化系统高发恶性肿瘤，在中国其死亡率占所有癌症相关死亡的23.02%。由于早期症状隐匿，超过80%的患者确诊时已处于晚期，常伴随腹膜转移和化疗耐药，导致五年生存率不足30%。顺铂等一线化疗药物的耐药性更是临床治疗的重大挑战。

为探索胃癌进展机制，厦门大学林林团队在《Scientific Reports》发表研究，首次揭示HSP90（热休克蛋白90）、PUS7（假尿苷合成酶7）与THUMPD1（THUMP结构域包含蛋白1）构成的信号轴在胃癌转移和耐药中的核心作用。研究人员通过生物信息学分析发现，HSP90、PUS7和THUMPD1在多种肿瘤中高表达，且与肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）正相关。

关键技术方法包括：利用TCGA和GEPIA数据库进行基因表达谱分析；通过慢病毒载体构建基因敲低（shHSP90、shTHUMPD1）和过表达（LV-PUS7）的胃癌细胞系（MKN-45、AGS）；采用CCK-8、细胞克隆、Transwell实验评估细胞增殖、迁移与侵袭；通过蛋白质印迹（WB）和免疫共沉淀（Co-IP）分析蛋白互作；建立裸鼠移植瘤模型验证体内功能。

HSP90/PUS7/THUMPD1轴促进胃癌细胞增殖

敲低HSP90或THUMPD1显著抑制细胞增殖与克隆形成，而PUS7过表达则增强增殖能力。挽救实验表明，PUS7过表达可逆转HSP90缺失导致的增殖抑制，而THUMPD1敲低则削弱PUS7的促癌作用。

调控迁移、侵袭与EMT进程

Transwell实验显示，HSP90或THUMPD1敲低降低细胞迁移和侵袭能力，并下调MMP2、MMP9和N-钙黏蛋白（N-cadherin），上调E-钙黏蛋白（E-cadherin）。PUS7过表达则呈现相反趋势，且能逆转HSP90缺失对EMT的抑制作用。

促进血管生成与顺铂耐药

在移植瘤模型中，HSP90或THUMPD1敲低显著抑制血管生成标记物CD34表达，而PUS7过表达促进CD34上调。顺铂敏感性实验显示，HSP90或THUMPD1敲低使IC₅₀值降低至1.380–2.186 μg/mL，而PUS7过表达组IC₅₀升至5.063 μg/mL。体内实验进一步证实，PUS7过表达可逆转HSP90缺失导致的肿瘤生长抑制和坏死减少。

结论与意义

本研究首次阐明HSP90通过直接结合PUS7调控其稳定性，进而促进THUMPD1表达，最终驱动胃癌转移和顺铂耐药。该轴心可能通过伪尿苷化（pseudouridylation）和N4-乙酰胞苷（ac4C）等RNA修饰机制影响mRNA稳定性与翻译效率。研究不仅揭示了HSP90在RNA修饰中的新功能，还为克服胃癌化疗耐药提供了联合靶向策略（如HSP90抑制剂联合顺铂）。未来需在临床样本中验证该轴心的预后价值，并开发PUS7/THUMPD1特异性抑制剂。