西班牙2023/24秋冬季XBB.1.5单价新冠疫苗有效性研究：冬夏两波疫情下的保护效果评估

《Expert Review of Vaccines》：Effectiveness of the autumnal COVID-19 vaccine dose during the winter and summer waves of the 2023/24 season in Spain

本研究评估了2023年10月西班牙推荐的XBB.1.5单价新冠疫苗对≥60岁人群的有效性（VE）。采用检测阴性病例对照设计，结果显示冬季波疫苗对就医COVID-19和住院的保护效果分别为28%和39%，夏季波保护效果消失，提示免疫力减弱和病毒变异（BA.2.86，KP.3）的影响。

　　

引言

SARS-CoV-2病毒于2019年底出现并迅速在全球蔓延。尽管世界卫生组织（WHO）于2023年5月宣布结束国际关注的突发公共卫生事件，但据报告全球已有约7.65亿病例和690万死亡病例，这很可能是一个低估的数字。COVID-19疫苗于2020年底或2021年初在许多国家部署，加上人群通过感染获得的免疫力，共同促成了当前较高的人群免疫水平。

然而，不断出现的能够逃逸现有免疫的新变异株维持了病毒的传播。特别是在西班牙等地，SARS-CoV-2尚未形成明显的季节性模式，通常一年内会引起多波疫情，一波在秋冬季，另一波在春夏季。在2023/24年西班牙的秋冬季，最初占主导地位的Omicron XBB.1.5变异株迅速被BA.2.86变异株（及其亚系JN.1）取代，后者在12月至1月达到高峰。BA.2.86持续传播，并在2024年5月引发了新的流行波，同时新出现的KP.3变异株在6月至7月的春夏季高峰期间占据主导地位。

为应对SARS-CoV-2的演变，WHO相继推荐了更新的COVID-19疫苗。针对2023/24季节，推荐的是针对XBB变异株的单价疫苗，优选当时占主导地位的XBB.1.5。西班牙使用了mRNA Comirnaty Omicron XBB.1.5疫苗。与大多数国家类似，西班牙的疫苗接种策略旨在减轻最脆弱人群的COVID-19负担及其对医疗保健和社会经济的影响。疫苗接种活动通常在秋季展开，目标人群是60岁及以上老年人、居住在看护机构者、有特定风险状况或免疫抑制者、孕妇或产后妇女，以及医护人员和其他关键岗位工作者。

由于疫苗保护效果在接种后显示出快速减弱的趋势，一些国家实施了春季疫苗接种活动，以期全年保护人群。但在西班牙，迄今为止尚未部署此类活动，可能是为了维持秋季的高疫苗接种覆盖率并避免接种疲劳。然而，60岁以上人群的COVID-19疫苗覆盖率持续下降，从2021/22年的93%降至2022/23年的61%，再到2023/24年的47%。

在2023/24秋冬季，先前的研究表明，在XBB.1.5占主导地位时期，XBB.1.5单价疫苗对重症具有较高的有效性（VE），但在BA.2.86和JN.1占主导时期有效性降低。2024年春季和夏季西班牙SARS-CoV-2的高传播率，在缺乏春季疫苗接种的情况下，为评估在病毒进化背景下秋季接种的COVID-19 XBB.1.5疫苗加强针的长期有效性提供了独特机会。

本研究旨在评估在2023/24季节期间，针对60岁及以上人群，XBB.1.5单价疫苗在秋冬季或春夏季流行波以及不同SARS-CoV-2变异株主导时期，对因COVID-19就医的急性呼吸道感染和因COVID-19住院的严重急性呼吸道感染的有效性。

患者与方法

研究人群、研究设计与定义

西班牙急性呼吸道感染监测系统（SiVIRA）全年对呼吸道感染进行前瞻性监测，特别是由流感、SARS-CoV-2和呼吸道合胞病毒（RSV）引起的感染，监测范围涵盖初级保健（PC）和医院。SiVIRA包括来自西班牙19个自治区中15个区的632个初级保健中心和来自17个区的51家医院，覆盖了西班牙16%的初级保健人口和30%的住院人口。

初级保健中综合征性急性呼吸道感染（ARI）的病例定义为：至少出现咳嗽、喉咙痛、呼吸急促和/或流鼻涕（伴或不伴发烧）一种症状急性发作，且临床医生判断疾病由感染引起。严重急性呼吸道感染（SARI）是指需要住院至少24小时的严重ARI。系统地对出现ARI（通常是哨点每天前2-5名患者）或SARI（在预定的工作日入院的患者）的病例样本进行流感、SARS-CoV-2和RSV检测。根据SiVIRA方案，13天内因ARI进行的任何初级保健咨询被视为同一病程。在医院，上次出院后13天内的任何SARI入院被视为再入院。在这两种情况下，如果咨询或出院间隔≥14天，则计算为新发病例。从临床和实验室记录以及区域和/或国家疫苗接种登记处收集额外的人口统计学、临床和疫苗信息。

为本研究目的，我们纳入了SiVIRA中所有60岁及以上的ARI患者（来自初级保健）和住院SARI患者，这些患者均接受了SARS-CoV-2系统性RT-PCR检测，且症状发作日期在2023年10月1日至2024年9月1日之间。对于住院患者，如果症状发作日期缺失（<1%），则根据已知数据患者从发病到住院的中位时间进行估算。我们进一步排除了在症状发作后10天以上（初级保健患者）或入院前14天以上或入院后2天以上（住院患者）才进行采样检测的病例。其他排除标准包括关键变量数据不一致或缺失、在COVID-19疫苗接种活动开始前60天内接种过任何COVID-19疫苗剂量，以及对于住院患者，当该次入院为再入院时。

采用检测阴性病例对照设计（TND），将SARS-CoV-2检测阳性者定义为病例，阴性者定义为对照。如果受试者在2023年10月1日（秋季疫苗接种活动开始）或之后、症状发作前≥14天接种了XBB.1.5单价COVID-19疫苗加强针，则将其分类为已接种，否则为未接种。在症状发作前<14天接种疫苗的患者被排除。

根据西班牙GISAID测序数据，确定了两波疫情中SARS-CoV-2变异株的主导时期（当特定变异株占测序样本的50%以上时）：2023年第40至46周为XBB.1.5冬季主导期，2023年第48周至2024年第5周为BA.2.86冬季主导期，2024年第19至25周为BA.2.86夏季主导期，第26至35周为KP.3夏季主导期。流行间歇期和没有明确主导变异株的时期被排除。

统计分析

通过逻辑回归比较病例和对照之间接种与未接种的比值比（OR），来估计疫苗有效性（VE）。疫苗有效性计算公式为VE = (1 ? OR) × 100。分别针对冬季波或夏季波以及SARS-CoV-2变异株主导时期计算估计值。

VE估计值根据症状发作的流行病学周、性别、年龄组（60-69, 70-79, 80-89, 90+）、西班牙所在地区以及合并症等级（报告的免疫、代谢、呼吸、心血管、肝脏或肾脏疾病的数量：0-1种, 2种, ≥3种）进行了调整。每个时期内的流行病学周使用样条函数进行调整，自由度根据Akaike信息准则（AIC）在1到4之间选择。

进行了敏感性分析以评估结果的稳健性。

伦理声明

本研究使用的数据是作为常规监测的一部分收集的，不需要知情同意或正式的伦理批准。

结果

研究人群特征

从SiVIRA可用的9,052名初级保健ARI患者和13,106名住院SARI患者中，最终分别纳入了4,427名（1,141例COVID-19病例和3,286名对照）和6,646名（1,386例COVID-19病例和5,260名对照）。

在初级保健患者中，39%的COVID-19病例和37%的对照接种了疫苗；在住院患者中，48%的COVID-19病例和50%的对照接种了疫苗。所使用的疫苗均为Comirnaty Omicron XBB.1.5，除2%的住院患者疫苗类型未知（假定为Comirnaty Omicron XBB.1.5）。从接种疫苗到症状发作的中位时间，初级保健的病例为222天，对照为87天；住院病例为221天，对照为81天。但当分别考虑不同研究时期时，病例和对照之间的差异消失了。

在初级保健患者中，COVID-19病例和对照主要为女性，年龄在60-79岁左右，合并症为0或1种。相比之下，住院的COVID-19病例和对照主要为男性，80岁以上，且有两种或以上合并症。不同流行波和SARS-CoV-2变异株主导时期的人群特征相似。

估计的疫苗有效性

在2023/24年冬季波期间，针对初级保健中因COVID-19就医的感染，估计的总体VE为28%（95%置信区间：5%至47%），但在SARS-CoV-2变异株主导时期存在差异：在XBB.1.5主导期VE为45%（95%CI：-31%, 80%），但在BA.2.86主导期下降至26%（95%CI：-2%, 46%）。在2024年夏季波期间，VE下降至-6%（95%CI：-33%, 15%）。在BA.2.86主导期就已经观察到下降，VE为21%（95%CI：-11%, 44%），低于冬季同一变异株主导时期的保护效果。当KP.3变异株成为主导时，估计的保护效果进一步下降，VE为-39%（95%CI：-91%, -1%）。

在冬季波期间，针对因COVID-19住院的估计VE高于针对就医感染的效果，总体为39%（95%CI：24%, 51%），在XBB.1.5变异株主导时期也较高[73%（95%CI：41%, 89%）]，而在BA.2.86成为主导后下降至34%（95%CI：17%, 48%）。与针对就医感染的VE类似，针对因COVID-19住院的VE在2024年夏季波也出现下降，总体为6%（95%CI：-14%, 22%）。观察到类似的梯度变化，在BA.2.86主导期VE为8%（95%CI：-20%, 30%），在KP.3主导期VE为-3%（95%CI：-35%, 21%）。

在敏感性分析中，VE基本保持不变。当将疫苗生效诱导时间从14天减少到7天时，在XBB.1.5时期，针对就医COVID-19感染的VE下降至32%（95%CI：-27%, 66%），针对住院的VE下降至46%（95%CI：3%, 72%），而在其他时期则保持不变。

讨论

我们发现，在2023年秋季作为加强针给60岁及以上人群接种的XBB.1.5单价COVID-19疫苗，在2023/24年秋冬季波初期XBB.1.5变异株占主导地位时期，对因COVID-19就医的感染提供了中等程度的保护，对因COVID-19住院提供了较高的保护。然而，当随后BA.2.86在同一流行波中成为主导时，有效性降低，并在2024年春夏波（由BA.2.86和随后的KP.3引起）期间进一步下降。这些发现凸显了SARS-CoV-2进化与免疫力减弱之间的相互作用，这影响了研究期间疫苗诱导的保护效果。

我们的结果与之前的研究基本一致，但也存在一些异质性，这可能是由于年龄组、病例定义、研究设计、住院实践以及研究局限性（如未测量的混杂因素）的差异造成的。早期加强针疫苗的有效性也观察到类似的快速减弱现象。虽然很难将病毒进化与免疫力减弱完全区分开来，但跨季节的一致性下降表明免疫力减弱可能起着更大的作用。

本研究存在一些局限性。由于某些亚组样本量小，我们的VE置信区间在某些情况下相对较宽。尽管检测阴性设计旨在减少医疗寻求行为带来的潜在混杂，但我们的结果仍可能受到其他未测量混杂因素和潜在选择偏倚的影响。例如，如果接种疫苗的个体具有更高的合并症或更多的脆弱因素，从而增加了他们罹患严重COVID-19的风险，则VE可能被低估。重要的是，无法考虑先前的感染史，因为2022年初以后，西班牙不再系统地进行SARS-CoV-2检测，特别是对于未寻求医疗护理的轻症病例。此外，易感者的差异性消耗也可能在VE的长期评估中发挥作用。

结论

我们的结果支持继续使用适配疫苗进行COVID-19加强针疫苗接种活动，将其作为60岁及以上人群的一项关键公共卫生干预措施。尽管病毒进化与随着接种时间延长而导致的免疫力减弱相互作用，造成了保护效果的逐渐丧失，并在研究期末期变为无效，但这凸显了春季COVID-19加强针在保护脆弱人群方面的潜在作用。然而，关于是否开展春季疫苗接种的决定，需要权衡当前COVID-19流行病学不可预测的背景下，总体COVID-19疫苗可接受度和接种疲劳问题。关于COVID-19疫苗接种活动的最佳时机和开展方式，以最大限度地提高其覆盖率和公共卫生影响，仍然是悬而未决的问题。