综述：BCMA CAR-T细胞疗法后复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗策略

这篇综述系统探讨了靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法后，多发性骨髓瘤（MM）患者复发后的治疗策略。文章深入分析了BCMA CAR-T（如ide-cel、cilta-cel）的耐药机制，包括T细胞耗竭、抗原逃逸及肿瘤微环境抑制等，并全面评述了化疗、二次移植、不同BCMA靶向疗法（如双特异性抗体、ADC）复治、靶向GPRC5D（如talquetamab）、新型CAR-T（如双靶点CAR-T）及其他创新疗法（如CELMoDs、cevostamab）的疗效与进展，为临床医生提供了宝贵的治疗路径参考。

　　

BCMA CAR-T疗法后的疾病复发挑战

尽管靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，如idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel），在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中显示出高达70-98%的总体缓解率（ORR），但大多数患者最终面临疾病复发，中位无进展生存期（PFS）约为12个月。理解复发后的治疗策略对于改善患者预后至关重要。

BCMA CAR-T的耐药机制

复发主要归因于多种耐药机制。T细胞功能障碍是关键因素，包括CAR-T细胞的早期耗竭、持久性不足以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的影响。CAR-T细胞的共刺激域（如4-1BB与CD28相比，能增强持久性）和构建体设计（如全人源化抗原结合域可减少抗CAR免疫原性）也影响疗效。抗原逃逸是另一重要机制，包括BCMA表达下调或胞外域突变导致功能性表位丢失，但完全性BCMA缺失相对罕见。此外，宿主因素如既往治疗线数多导致的T细胞适应性差、淋巴细胞清除方案的选择以及肠道微生物组等也可能影响结局。

化疗与移植的作用

对于不适合进一步T细胞重定向治疗的患者，传统细胞毒性化疗（如含烷化剂方案）可作为疾病控制的桥接手段，客观缓解率（ORR）约50%，但缓解持续时间短。对于体能状态良好且储存有自体干细胞的患者，挽救性自体干细胞移植（auto-SCT）可能有效，ORR可达71.4%。异基因干细胞移植（allo-SCT）虽有100%的ORR报道，但病例数少，需权衡移植物抗宿主病（GVHD）和非复发死亡率的风险。

BCMA靶向治疗的复治

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  二次BCMA CAR-T治疗：重复输注相同CAR-T产品（如ide-cel再输注）疗效有限（ORR 21.4%）。然而，换用不同构建的BCMA CAR-T产品（如cilta-cel用于ide-cel后，或全人源化产品如CT103A）显示出更好的前景，ORR可达70-100%，中位PFS约8个月，尤其在晚期复发（>6-12个月）患者中效果更佳。
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  BCMA双特异性抗体：如teclistamab和elranatamab，在BCMA CAR-T治疗后患者中的ORR约为53-60%，但缓解持续时间可能较BCMA初治患者短，中位PFS约4个月。等待较长间隔（如>8个月）后再使用可能与更好的PFS相关。
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  BCMA抗体药物偶联物（ADC）：Belantamab mafodotin在BCMA CAR-T后疗效较低（ORR 11-25%），且存在角膜毒性，通常不作为首选挽救方案。

靶向GPRC5D

G蛋白偶联受体C组5成员D（GPRC5D）是骨髓瘤细胞的另一个高表达抗原，其表达独立于BCMA，是克服BCMA靶向治疗后耐药的有力策略。

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  GPRC5D双特异性抗体：Talquetamab在BCMA CAR-T治疗后患者中显示出高ORR（72.9%），中位PFS达13个月，疗效优于同期使用的BCMA双特异性抗体。其与达雷妥尤单抗（daratumumab）、泊马度胺（pomalidomide）或teclistamab的联合方案（如TRiMM-2、RedirecTT-1研究）显示出更深、更持久的缓解。主要毒性包括皮肤/指甲变化、味觉障碍和罕见的 cerebellar 毒性。
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  GPRC5D CAR-T疗法：如MCARH109、BMS-986393和OriCAR-017等在BCMA CAR-T治疗后患者中也显示出高ORR（70-100%），且缓解持久。相关毒性包括皮疹、指甲改变等。

其他CAR-T细胞疗法策略

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  双靶点CAR-T：旨在减少抗原逃逸。BCMA/GPRC5D双靶点CAR-T在早期临床试验中ORR达86%，对BCMA阴性骨髓瘤细胞也有效。BCMA/CD19双靶点CAR-T（ORR 92%）和BCMA/SLAMF7双靶点CAR-T也在探索中。
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  其他靶点CAR-T：针对CD38、FcRH5、轻链等的CAR-T处于早期研发阶段。同种异体CAR-T、CAR-NK和T细胞受体（TCR）疗法也是未来的方向。

新兴靶点与疗法

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  Selinexor：一种口服核输出蛋白XPO1抑制剂，其联合方案在BCMA CAR-T后可能有效（ORR 21-46%），并可能改善T细胞适应性。
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  Cevostamab：一种靶向FcRH5（在几乎所有骨髓瘤细胞表达）和CD3的双特异性抗体，在既往接受过BCMA治疗（包括CAR-T）的患者中ORR为33%，缓解持续时间较长（中位DOR 10.4个月）。
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  Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoDs）：如Iberdomide和Mezigdomide，能降解Ikaros和Aiolos，并增强T细胞和NK细胞活性。在BCMA治疗后患者中，mezigdomide联合地塞米松的ORR为50%，iberdomide的ORR为36.8%。
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  免疫检查点抑制剂：如抗PD-1抗体nivolumab，在CAR-T后患者中ORR较低（18%），但应答者可能获得持久缓解。
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  Modakafusp alfa：一种将IFNα2b靶向递送至CD38⁺细胞的免疫细胞因子，在BCMA难治患者中ORR为29%。

未来展望与治疗路径

BCMA CAR-T后复发患者的预后仍然较差，中位总生存期（OS）约18个月。治疗选择需个体化。GPRC5D靶向治疗（如talquetamab）是目前有前景的首选策略之一。BCMA靶向治疗复治（尤其是使用不同构建的产品）也可能有效，但建议与前次BCMA治疗有较长间隔（>12个月）。对于快速进展性疾病，可考虑化疗或移植。优化T细胞适应性（如使用CELMoDs、抗CD38抗体联合治疗）和探索新型疗法（如三特异性抗体、双靶点CAR-T）是未来的重点。临床试验的参与至关重要。随着BCMA CAR-T疗法向更前线应用，挽救治疗策略需要不断演进。