综述：ATP8B1的神秘功能：胆汁淤积、炎症、磷酸肌醇翻转与细胞稳态

《Cell Cycle》：Enigmatic functions of ATP8B1: cholestasis, inflammation, phosphoinositide flipping, and cellular homeostasis

本综述深入解析ATP8B1的多维功能，涵盖其在磷脂（如PIP2/PIP3）翻转、免疫调控（如GSDMD裂解）及细胞稳态维持中的核心作用，为PFIC1/BRIC1等胆汁淤积性疾病提供新的治疗靶点与机制见解。

　　

ATP8B1的病理生理学关联

ATP8B1基因突变可导致一系列胆汁淤积性肝病，包括进行性家族性肝内胆汁淤积1型（PFIC1）和良性复发性肝内胆汁淤积1型（BRIC1）。PFIC1患者常表现为严重瘙痒、黄疸和肝损伤。肝外表现有时包括感觉神经性听力丧失、腹泻、胰腺炎和身材矮小。这些广泛的临床表现提示ATP8B1在多种组织中具有重要功能，其生理作用远超最初的认知。

膜脂质转运的核心功能

ATP8B1被证实是一种磷脂转运蛋白，能够催化磷脂跨质膜翻转。这种活性对维持细胞膜的不对称性至关重要。近期研究表明，磷酸肌醇如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP₃）可能作为ATP8B1的调节因子、底物或结合伙伴，揭示了该蛋白在膜信号转导中的复杂作用。

免疫与炎症调控的新机制

新研究揭示了ATP8B1在免疫调节中的关键作用。它通过调控焦亡执行蛋白Gasdermin D（GSDMD）的切割来影响细胞焦亡过程。此外，ATP8B1还参与调节炎症消退途径，如吞噬作用和efferocytosis（凋亡细胞清除），表明其在控制炎症反应和维持组织稳态中扮演重要角色。

治疗策略的展望

对ATP8B1功能的机制研究为开发新的治疗策略提供了方向。针对ATP8B1功能障碍的治疗可能包括恢复膜完整性、降低炎症小体活性和纠正代谢失衡。这些干预措施有望为患有ATP8B1相关疾病的患者提供更有效的治疗方案。