综述：环状RNA在紫杉醇耐药中的双重作用：分子机制与临床意义

《Cell Cycle》：The dual role of circular RNAs in paclitaxel resistance: insights into molecular mechanisms and clinical implications

本综述系统阐述了环状RNA（circRNA）通过调控microRNA（miRNA）海绵作用、转录因子及细胞凋亡等机制，在紫杉醇（Paclitaxel）耐药中扮演促癌或抑癌的双重角色，为逆转肿瘤耐药提供了新型治疗靶点。

　　

circRNA的分子特征与稳定性优势

环状RNA（circRNA）是一类具有共价闭合环状结构的非编码RNA分子，其独特的结构使其能够抵抗RNA外切酶（exonuclease）的降解，因此在细胞内表现出比线性RNA更高的稳定性。这一特性使circRNA成为调控基因表达和细胞功能的理想分子。在紫杉醇（Paclitaxel）耐药研究中，circRNA的稳定性使其能够在肿瘤微环境中持久发挥作用，通过多种机制影响化疗药物的敏感性。

紫杉醇耐药的经典机制

紫杉醇是一种广泛应用于乳腺癌、卵巢癌和肺癌等多种癌症治疗的化疗药物。其作用机制主要是通过促进微管蛋白的聚合和稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，诱导细胞凋亡。然而，长期使用紫杉醇后，肿瘤细胞往往会产生耐药性，导致治疗失败。已知的紫杉醇耐药机制包括药物外排泵（如P-糖蛋白）的过度表达、β-微管蛋白（β-tubulin）的突变、以及抗凋亡信号通路（如PI3K/Akt）的激活等。这些机制共同降低了紫杉醇对肿瘤细胞的杀伤效果。

circRNA在紫杉醇耐药中的双重角色

近年来的研究表明，circRNA在紫杉醇耐药中发挥着双重作用，既可作为癌基因（oncogene）促进耐药，也可作为肿瘤抑制基因（tumor suppressor）增强药物敏感性。具体而言，某些circRNA（如ciRS-7）通过充当microRNA（miRNA）的“海绵”（sponging），竞争性吸附miRNA，从而解除miRNA对其靶基因的抑制。例如，当circRNA海绵吸附了抑癌miRNA（如miR-34a）后，可能上调抗凋亡基因（如Bcl-2）的表达，促进肿瘤细胞的存活和耐药。相反，一些具有抑癌功能的circRNA（如circFOXO3）则可能通过调控细胞周期蛋白或促进凋亡相关蛋白的表达，增强紫杉醇的敏感性。

circRNA调控耐药的具体分子通路

circRNA通过多种分子通路影响紫杉醇耐药。其中，最典型的机制是ceRNA（competing endogenous RNA）网络，即circRNA通过结合特定miRNA，间接调控下游靶基因的表达。例如，circ_0000199被报道通过吸附miR-125b，影响PI3K/Akt信号通路的活性，进而调控卵巢癌细胞的紫杉醇耐药性。此外，部分circRNA还能直接与RNA结合蛋白（RBP）相互作用，或通过编码小肽（peptide）来影响细胞功能。在癌症干细胞（CSC）动态平衡中，circRNA可能通过调控干性相关转录因子（如Oct4、Nanog）的表达，维持肿瘤干细胞的自我更新能力，从而促进耐药的发生。

circRNA的临床意义与治疗潜力

由于circRNA在紫杉醇耐药中的关键作用，它们已成为潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。通过检测患者肿瘤组织或血液中的circRNA表达谱，可能预测紫杉醇的疗效和耐药风险。在治疗方面，针对促癌circRNA的抑制剂（如siRNA或ASO）或恢复抑癌circRNA的表达（如通过纳米载体递送）有望逆转紫杉醇耐药。例如，在临床前研究中，敲低circPVT1可显著增强乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性。未来，circRNA靶向疗法与紫杉醇的联合应用可能为克服肿瘤耐药提供新策略。

未来研究方向与挑战

尽管circRNA在紫杉醇耐药中的作用已取得重要进展，但其具体调控网络和体内功能仍需深入探索。未来研究需要利用高通量测序（如RNA-seq）和基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）系统鉴定与耐药相关的关键circRNA，并阐明其上下游信号通路。此外，circRNA的体内递送方法和靶向治疗的安全性也是临床转化面临的主要挑战。通过多学科合作，circRNA研究有望为紫杉醇耐药这一临床难题提供突破性解决方案。