2型糖尿病患者对异源ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2疫苗接种的抗体应答受损研究

《Scientific Reports》：Impaired antibody responses to heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and BNT162b2 vaccination in individuals with type 2 diabetes

本研究针对2型糖尿病(DM)患者接种COVID-19疫苗后免疫应答受损的临床问题，通过对比五种疫苗方案（SV-SV、SV-Az、Az-Az、Az-BNT、BNT-BNT）在DM与非DM人群中的抗刺突蛋白抗体(anti-S)和中和抗体(nAbs)动态变化，发现DM患者对异源Az-BNT方案的抗体应答显著减弱，且所有方案接种90天后nAbs水平快速下降。结果表明DM人群需缩短加强针间隔期，为特殊人群疫苗接种策略提供了关键依据。

　　

随着COVID-19疫情在全球范围内持续蔓延，2型糖尿病（DM）患者作为高危人群，其感染后重症率和死亡率显著高于健康人群。尽管多种疫苗平台（包括灭活疫苗、病毒载体疫苗和mRNA疫苗）已证实对普通人群有效，但糖尿病患者由于常伴随免疫功能障碍，其疫苗接种后的免疫保护效果始终是临床关注的焦点。特别是在泰国等推行异源疫苗接种策略的国家，不同疫苗组合在糖尿病患者中的免疫应答特性更缺乏系统研究。

为阐明这一问题，泰国乌汶府疾病预防控制中心与清迈大学的研究团队开展了一项前瞻性研究，对比分析了2型糖尿病患者与健康人群接种五种不同COVID-19疫苗方案后的体液免疫应答动态。研究成果发表于《Scientific Reports》，为特殊人群的精准免疫策略提供了重要实验依据。

研究采用多时间点血清采集与检测技术，重点评估了抗刺突蛋白受体结合域抗体（anti-S RBD）和中和抗体（nAbs）两项关键指标。通过电化学发光免疫分析法（Elecsys）定量anti-S水平，同时采用竞争性ELISA（SARS-CoV-2 NeutraLISA Kit）检测nAbs对病毒S1域/RBD与ACE2受体结合的抑制率（%IH）。研究纳入了43名DM患者和133名非DM对照者，所有参与者均完成两剂次疫苗接种，方案涵盖同源与异源组合。

描述性特征

研究人群在年龄、性别和体重指数（BMI）方面无显著差异，但DM组空腹血糖水平显著升高。值得注意的是，该研究中糖尿病患者以非肥胖型为主，这与泰国东北部地区糖尿病流行病学特征相符。

DM患者接种Az-BNT方案后30天和90天抗-S水平受损

抗体动态监测显示，所有受试者基线均无抗-S应答。单剂BNT或Az即可诱导抗体产生，而灭活疫苗（SV）需完成两剂次接种才能检测到有效应答。在接种后30天，异源Az-BNT方案在非DM人群中诱导的抗-S水平最高（2,186.08 U/mL），显著优于其他方案。然而DM患者对该方案的应答显著减弱，其抗-S水平在接种后30天和90天均低于非DM组。

特别值得注意的是，接种90天后，仅BNT-BNT方案能在DM患者中维持>1,000 U/mL的抗-S水平（1,530 U/mL），而非DM组中Az-BNT和BNT-BNT方案均能维持较高水平（3,490 U/mL和1,590 U/mL）。多变量分析证实疫苗方案是影响免疫应答的关键因素，而年龄、BMI和性别等因素未显示显著影响。

2型DM患者中和抗体应答受损

中和抗体检测结果更为显著：接种后30天，DM患者对同源SV-SV和Az-Az方案的nAbs应答显著低于非DM组，而异源SV-Az、Az-BNT和同源BNT-BNT方案则能诱导相当水平的应答。至90天时，所有疫苗方案在DM患者中的nAbs水平均快速下降至<50%抑制率，而非DM组中仅Az-BNT和BNT-BNT方案能维持>50%的抑制率。

讨论

本研究首次系统揭示了2型糖尿病患者对异源COVID-19疫苗方案的免疫应答特征。其中两个发现尤为关键：一是DM患者对异源Az-BNT方案的抗-S应答持续受损；二是所有疫苗方案诱导的nAbs在DM患者中均呈现快速衰减趋势。这些现象可能与糖尿病相关的慢性炎症状态、胰岛素抵抗及T细胞功能异常等多重免疫紊乱机制密切相关。

特别需要关注的是，广泛使用的降糖药二甲双胍可能通过抑制I型干扰素（IFN-α/β）产生，进而影响B细胞对mRNA疫苗的应答效能。这提示临床需综合考虑药物因素对疫苗效果的影响。

研究局限性包括样本量较小、缺乏长期随访数据等，但结论仍具有重要临床意义：对于2型糖尿病患者，建议优先选择BNT-BNT或Az-BNT疫苗方案，并缩短加强免疫间隔时间以维持有效保护力。

该研究不仅为糖尿病患者的COVID-19疫苗接种策略提供了循证依据，更开创性地建立了特殊人群疫苗免疫应答评价模型，为未来新发传染病疫苗的精准接种方案设计奠定了方法论基础。随着病毒变异株的不断出现和疫苗迭代更新，这种针对高危人群的免疫应答监测体系将发挥越来越重要的指导作用。