囊胚形态学质量与先天性畸形风险：冷冻单囊胚移植的大规模队列研究

《Scientific Reports》：Blastocyst quality and congenital malformation risk in singleton births after frozen embryo transfer

本研究针对辅助生殖技术(ART)中胚胎形态学质量与子代先天性畸形风险关系不明确这一临床难题，通过回顾性分析3986个冷冻胚胎移植(FET)周期，采用倾向评分匹配(PSM)控制混杂因素后发现，优质(GQE)与差质(PQE)囊胚组的先天性畸形发生率无显著差异(1.72% vs 2.07%, aOR=1.14, 95%CI 0.54-2.41)。研究证实囊胚形态学质量不影响先天性畸形风险，为PQE胚胎的临床使用提供循证依据，对减少胚胎废弃、缓解患者焦虑具有重要意义。

　　

在辅助生殖技术日新月异的今天，胚胎选择始终是临床实践的核心环节。尽管时差成像和人工智能评估技术不断发展，形态学评估仍是全球试管婴儿(IVF)实验室胚胎选择的基石。然而当面对约占可用胚胎30%-40%的差质胚胎时，临床医生常陷入两难：移植形态学差的胚胎是否会增加出生缺陷风险？现有研究对此众说纷纭，系统评价和荟萃分析得出矛盾结论，这些分歧可能源于研究方法学的异质性，包括胚胎质量分类系统不统一、潜在混杂因素控制不足等局限。

为厘清这一关键问题，郑州大学第一附属医院生殖医学中心杜林清团队开展了一项大规模回顾性队列研究，成果发表于《Scientific Reports》。研究团队分析了2014年1月至2023年6月期间的3986个冷冻单囊胚移植周期，采用Gardner评分系统对囊胚进行标准化分级，并运用1:2倾向评分匹配有效平衡了母亲年龄、体重指数(BMI)、不孕特征等混杂因素。

匹配后共纳入1743例单胎活产（1162例优质囊胚 vs 581例差质囊胚），基线特征达到良好平衡。结果显示，两组先天性畸形发生率无统计学差异（1.72% vs 2.07%，P=0.7525），且按ICD-10系统分类的各类器官特异性畸形风险均无显著差异。多因素逻辑回归分析进一步证实，囊胚质量与先天性畸形风险无显著关联（aOR=1.14，95%CI 0.54-2.41，P=0.7310）。

次要结局指标同样显示一致趋势：早产（aOR=0.80，95%CI 0.57-1.12）、低出生体重（aOR=1.26，95%CI 0.72-2.19）等新生儿结局，以及产科并发症总体发生率（12.56% vs 11.88%，P=0.7378）均无组间差异。具体并发症如妊娠期高血压（4.82% vs 3.10%）、妊娠期糖尿病（3.01% vs 4.65%）等发生率相当。

深入研究先天性畸形的具体类型发现，先天性心脏病（Q21）、脊柱裂（Q05）等主要畸形发生率极低且组间无差异。罕见畸形如先天性皮肤异常（Q82）和肌肉骨骼异常（Q79）仅见于差质囊胚组（各0.34%），但未达统计学显著性。多重畸形病例极为罕见，优质组仅1例（0.09%），差质组无病例。

主要技术方法

本研究采用回顾性队列设计，基于郑州大学第一附属医院生殖医学中心的电子病历系统，纳入3986例首次接受冷冻单囊胚移植并获得单胎活产的患者。通过倾向评分匹配（PSM）控制母亲年龄、BMI、不孕类型等混杂因素，采用Gardner系统进行囊胚形态学评估，依据2022年中国专家共识定义优质(GQE)与差质(PQE)囊胚。结局指标包括ICD-10标准分类的先天性畸形，以及WHO标准的出生体重分类、中国胎龄别体重参考曲线评估的胎儿生长百分位数。

基线特征平衡

匹配前，优质囊胚组与差质囊胚组在年龄分布、基础FSH（6.25±1.50 vs 6.54±1.64 IU/L，P<0.001）、AMH水平（5.02±3.08 vs 4.07±2.90 ng/mL，P<0.001）等方面存在显著差异。经过PSM匹配后，两组在母亲年龄（32.4±4.0 vs 32.5±4.1岁）、BMI（21.8±3.1 vs 21.9±3.1 kg/m²）、基础激素水平、不孕持续时间和治疗参数等方面达到良好平衡，证明匹配策略有效消除了基线差异。

新生儿结局分析

出生体重参数显示，优质组与差质组新生儿平均体重分别为3407.32±524.86克和3442.86±559.61克（P=0.2110），出生身长（50.39±2.02 vs 50.42±2.12厘米）和胎龄（37.89±2.63 vs 38.00±2.51周）均无显著差异。按体重分类的极低出生体重（VLBW，0.60% vs 0.86%）、低出生体重（LBW，3.10% vs 3.96%）和高出生体重（HBW，0.86% vs 1.72%）发生率相似。胎儿生长标准评估显示，小于胎龄儿（SGA，2.75% vs 3.10%）和大于胎龄儿（LGA，30.72% vs 33.91%）比例无组间差异。新生儿重症监护室（NICU）入住率极低，死产率（0.34% vs 0.52%）相当。

产科并发症比较

产科并发症总体发生率分别为12.56%和11.88%（P=0.7378），具体并发症包括胎膜早破（3.44% vs 2.58%）、胎儿窘迫（0.43% vs 0.00%）等均无统计学差异。分娩方式（顺产与剖宫产）比例在两组间分布均衡。

讨论与意义

本研究通过严谨的方法学设计，为差质胚胎的安全性提供了高级别循证依据。与既往部分研究结论不同，本研究特别针对冷冻移植周期、采用标准化胚胎分级、并通过PSM有效控制混杂，结果更具可靠性。胚胎形态学评估作为静态观察手段，可能无法完全反映胚胎的动态发育潜能和内在发育可塑性。成功植入的差质胚胎可能本身就具备尽管形态不佳但仍能正常发育的内在活力。

研究的临床意义在于为有限胚胎选择情境下的临床决策提供了重要参考。当优质胚胎不可得时，移植差质胚胎并未显著增加先天性畸形风险，这一结论有助于减少不必要的胚胎废弃，缓解患者焦虑，提高治疗可及性。特别是在对胚胎创建有法规限制的司法管辖区，这一发现具有特殊价值。

当然，研究也存在若干局限：尽管采用PSM，仍可能存在未测量的混杂因素；随访期仅限于出生结局和婴儿早期；单中心设计可能影响结果外推性；样本量虽大但某些罕见畸形可能因发生率极低而未被检出。

未来研究方向应包括开展多中心大样本验证、延长随访期评估长期发育结局，以及结合时差成像、人工智能和分子遗传标记等多维度评估胚胎质量。这些探索将进一步完善我们对胚胎发育潜能与子代健康关系的理解。

该研究最终明确结论：在冷冻单囊胚移植周期中，差质囊胚移植不增加先天性畸形风险，为扩展胚胎选择标准提供了重要科学依据，对促进辅助生殖技术的合理应用和资源优化具有积极推动作用。