基于网络毒理学与随机森林算法解析六种典型全氟化合物神经毒性机制的新视角

《Drug and Chemical Toxicology》：A new perspective on the neurotoxic mechanisms of six typical per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS): insights from integrating network toxicology and random forest algorithm

本研究针对全氟和多氟烷基物质（PFAS）神经毒性机制不明的难题，联合运用网络毒理学与随机森林机器学习算法。研究人员通过构建化合物-靶点互作网络、蛋白互作（PPI）分析及KEGG通路富集，结合分子对接与动力学模拟，成功筛选出PTGS2、MMP9等9个PFAS神经毒性核心差异表达基因，为揭示PFAS对神经系统的损害机制提供了新见解。

　　

全氟和多氟烷基物质（PFAS）在工业中应用广泛，但其对生态系统和人类健康，尤其是神经系统的风险不容忽视，然而其潜在的神经毒性机制仍不甚明了。为了深入探索这些机制，一项研究创新性地整合了网络毒理学与机器学习方法。

研究人员利用ADMETLAB 3.0评估了六种常见PFAS的环境毒性，并通过在线工具预测了它们的潜在作用靶点。随后，他们构建了化合物-靶点相互作用网络，并进一步进行了蛋白-蛋白相互作用（PPI）分析和KEGG通路分析，以探究相关的毒理学通路。通过机器学习方法筛选出核心靶点，并利用转录组数据分析了差异基因表达情况。

研究还通过分子对接模拟预测了PFAS与其核心靶点之间的结合亲和力，同时使用Gromacs 2023.2软件和Charmm36力场对关键复合物进行了分子动力学模拟，以评估其在生理条件下的稳定性。

研究结果显示，全氟癸烷磺酸（PFDS）表现出最高的生物浓缩因子（BCF），而全氟辛酸（PFOA）的毒性最强。共鉴定出62个交叉靶点，其中PTGS2、MMP9和ESR1在PPI网络中处于核心位置。转录组分析揭示了1077个差异表达基因（DEGs），凸显了相关的生物学过程和通路。随机森林模型识别出20个核心基因，其中9个在PFAS处理组中呈现显著差异表达。分子对接结果表明化合物与核心靶点之间存在潜在的相互作用，分子动力学模拟进一步支持了这些复合物在生理条件下的稳定性。

这项研究为理解PFAS的神经毒性机制提供了宝贵的见解，增进了我们对这类物质如何影响神经系统的认识。