艾司氯胺酮对术前焦虑老年胃肠道肿瘤患者术后谵妄及认知功能的影响研究

《Drug Design, Development and Therapy》：Effects of Esketamine on Postoperative Delirium and Postoperative Cognitive Function in Elderly Gastrointestinal Tumor Patients with Preoperative Anxiety

本研究探讨了麻醉诱导期静脉注射低剂量艾司氯胺酮（0.25 mg/kg）对伴有术前焦虑的老年胃肠道肿瘤手术患者术后谵妄（POD）发生率及早期认知功能的影响。结果表明，该干预可显著降低POD及延迟性神经认知恢复（dNCR）发生率，改善术后第一天（d1）的简易精神状态检查（MMSE）评分和焦虑视觉模拟（VAS-A）评分，并降低血清白细胞介素-6（IL-6）和S100钙结合蛋白β（S100β）水平，提示其神经保护作用与抗炎、减轻脑损伤相关，且能稳定诱导期血流动力学。

　　

引言

术后谵妄（Postoperative Delirium, POD）是一种急性神经精神综合征，是老年患者全身麻醉后常见且严重的并发症。它被归类于术后神经认知障碍（Postoperative Neurocognitive Disorders, PND）的范畴，临床特征包括意识状态的急性波动、注意力下降以及思维过程紊乱。根据症状出现的时间，PND涵盖了几个不同的阶段：已存在的神经认知障碍、术后数小时至数天内出现的POD、术后30天内观察到的延迟性神经认知恢复（delayed Neurocognitive Recovery, dNCR）以及术后数周至数月出现的术后神经认知障碍（Postoperative Neurocognitive Disorder, POND）。老年手术患者中POD的发生率据报道高达20%至45%，其发生受高龄、手术类型以及术前情感障碍等多种因素影响。POD与许多不良后果相关，如延迟功能恢复、增加发病率、死亡率和医疗成本，同时也会增加老年患者罹患痴呆的风险。

术前焦虑是接受择期手术患者的常见现象。研究表明，术前焦虑与术后疼痛以及POD相关，并且是POD和术后认知功能障碍的重要风险因素。胃肠道肿瘤的发病率位居全球癌症前三，手术切除是其主要治疗方法。老年胃肠道肿瘤患者比例超过60%。由于病程长、疾病易复发、手术时间长、预后差以及治疗费用高，胃肠道肿瘤患者很可能经历严重的术前焦虑，这进一步增加了其发生POD的风险。

当前的POD干预措施包括非药物和药物策略。非药物方法如医院老年生命计划（Hospital Elder Life Program, HELP），强调重新定向、睡眠卫生、早期活动和营养支持。药物干预包括具有抗炎特性的α₂-肾上腺素能受体激动剂右美托咪定，以及褪黑素受体激动剂如雷美替胺，但其疗效证据仍不充分。目前尚未建立POD的金标准治疗方法，凸显了进一步研究的必要性。

氯胺酮于1970年代引入临床实践，广泛用于麻醉、镇痛和镇静。此外，其在治疗重度抑郁症方面的潜在应用也日益受到关注。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋单体，具有强效镇痛作用。其作用机制与氯胺酮相同，通过非竞争性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体来抑制其受体通道的开放。艾司氯胺酮对NMDA受体具有高亲和力，可达氯胺酮的四倍。NMDA受体与认知功能密切相关，研究表明艾司氯胺酮可通过抑制NMDA受体过度激活来调节谷氨酸能信号传导，从而减轻兴奋性毒性并增强突触可塑性。此外，近期研究显示，艾司氯胺酮不仅能抑制促炎细胞因子（如IL-6），还能通过上调脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）信号通路来增强神经营养支持，这对神经元存活和认知功能保护至关重要。艾司氯胺酮还表现出快速的抗焦虑作用，这可能通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian Target of Rapamycin, mTOR）通路和AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）受体激活介导。由于其体内清除率较高且不良事件发生率较低，艾司氯胺酮常与镇静麻醉药联合用于全身麻醉。综上所述，艾司氯胺酮兼具抗焦虑和神经保护特性，表明其具有缓解POD并保护伴有术前焦虑的老年患者术后认知功能的潜力。目前，尚无研究专门探讨艾司氯胺酮对伴有术前焦虑的老年患者POD和认知功能的影响。

方法

试验参与者

本研究纳入的患者年龄在60至80岁之间，经影像学、病理学等相关检查诊断为胃肠道恶性肿瘤，符合手术指征，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists, ASA）身体状况分级为II至III级，且阿姆斯特丹术前焦虑与信息量表（Amsterdam Preoperative Anxiety and Information Scale, APAIS）评分≥12分。

排除标准包括：（1）简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分≤26分；（2）耳聋或语言沟通障碍；（3）颅内压增高严重风险；（4）肾功能不全（血清肌酐 > 177 μmol/L）；（5）肝功能不全；（6）体重指数（Body Mass Index, BMI）≥ 30 kg/m²；（7）控制不佳或未治疗的高血压（静息收缩压/舒张压超过180/100 mmHg）；（8）精神疾病或使用镇静剂、抗抑郁药等影响药物代谢的药物；（9）窦性心动过缓或严重房室传导阻滞；（10）未治疗或治疗不充分的甲状腺功能亢进；（11）急性闭角型青光眼；（12）对艾司氯胺酮成分或辅料过敏。

样本量

使用PASS 15软件计算样本量。根据预试验结果，艾司氯胺酮组POD发生率为8%，安慰剂组为36%。设定显著性水平（α）为0.05，检验效能为80%，计算得出两组总样本量为61例。考虑10%的脱落率，计划至少纳入68例受试者。最终在实际研究过程中筛选了118例患者。

随机化与盲法

研究将118例患者随机分为艾司氯胺酮组（E组）和安慰剂组（P组）。分配通过互联网随机化服务完成，采用完全随机化原则，按1:1比例生成随机列表。分组分配由麻醉护士密封于不透明信封中。研究药物的配制和标记由药师和麻醉护士核对，他们不参与后续研究，并签署保密协议。手术日，由不参与患者护理的护士根据研究组分配准备药物（使用50 mL注射器），并标记为“研究药物”及患者编号。麻醉医师、患者、负责随访的研究人员和统计学家在最终统计分析完成前对分组不知情。若发生医疗紧急情况，主要研究者记录药物分配。具体的“研究药物”（艾司氯胺酮或生理盐水）在最终统计分析完成后记录于手术麻醉记录单。

研究流程

所有患者于术前1天（d0）接受访谈，评估其术前焦虑水平（使用APAIS和焦虑视觉模拟评分（Visual Analogue Scale for Anxiety, VAS-A））及术前认知功能（使用MMSE）。筛选合格后，患者及其家属被告知研究方案并签署知情同意书。

手术当天，患者进入手术室后常规连接监护设备，同时接受口头教育和安慰。监测并记录生命体征，包括血压（Blood Pressure, BP）、心电图（Electrocardiogram, ECG）、呼吸频率（Respiratory Rate, RR）、脉搏血氧饱和度（Pulse Oxygen Saturation, SpO₂）和脑电双频指数（Bispectral Index, BIS）。麻醉诱导前，患者通过面罩吸入100%氧气10分钟。静脉注射盐酸戊乙奎醚（0.5 mg）以减少分泌物。静脉诱导使用依托咪酯（0.3 mg/kg）和舒芬太尼（0.3 μg/kg），并根据随机方案给予“研究药物”（0.25 mL/kg）。该“研究药物”为标准化50 mL注射器，内含艾司氯胺酮（1 mg/mL）或0.9%生理盐水注射液，两者均为无色透明液体。随后，患者进入昏迷状态后给予顺式阿曲库铵（0.15 mg/kg）。正压通气5分钟后，使用可视喉镜进行气管插管并置入胃管。随后进行中心静脉穿刺和动脉穿刺。所有患者均使用持续微量泵输注全身麻醉维持药物，采用静脉吸入复合麻醉维持麻醉深度。吸入七氟烷（1%-2%），并输注丙泊酚（2–4 mg/kg·h）和瑞芬太尼（0.05–0.15 μg/kg·min）以维持BIS值在40-60之间。目标是使平均动脉压（Mean Arterial Pressure, MAP）和心率（Heart Rate, HR）波动幅度保持在基线水平的30%以内。每40-60分钟给予顺式阿曲库铵4–6 mg。手术结束前10分钟给予托烷司琼0.5 mg。术中和麻醉后监护室（Post-Anesthesia Care Unit, PACU）期间维持体温在36°C。所有入组患者均使用术后患者自控镇痛（Patient-Controlled Analgesia, PCA）泵。PCA泵配方为舒芬太尼100 μg + 托烷司琼10 mg，混合至100 mL，背景输注速率2 mL/h，单次按压剂量（PCA）2 mL，锁定时间20分钟。患者拔管清醒后开启PCA泵。

结局指标

本研究的主要结局指标是术后7天内（d1至d7）POD的发生率和认知功能。POD使用中文版3分钟诊断性意识模糊评估法（3-Minute Diagnostic Confusion Assessment Method, 3D-CAM）进行评估，该量表灵敏度为84%–99%，特异度为90%-97%。POD的严重程度使用CAM严重程度量表（CAM Severity Profile Scale, CAM-S）评估，轻度至中度谵妄定义为CAM-S评分3–5分，重度谵妄定义为6–7分。患者术后认知功能使用MMSE评估，该测试评估语言能力、定向力、记忆与回忆、计算能力以及注意力，并给出数值评分。以术前MMSE基线评分为参考，计算术后偏离基线的情况。若患者偏离超过两倍标准差且同时存在多个认知领域受损，则诊断为dNCR。

次要结局指标包括：术后7天内焦虑水平（使用VAS-A评估）；PACU苏醒期躁动发生率；记录多个时间点的生命体征：入室后5分钟（T0）、插管完成时（T1）、插管后5分钟（T2）、手术开始时（T3）、手术开始后10分钟（T4）、手术结束时（T5）、离开PACU时（T6）；测量三个时间点（T0、T5、d1）的血清S100β、IL-6和神经元特异性烯醇化酶（Neuron-Specific Enolase, NSE）水平；记录麻醉诱导期（T1至T3）和麻醉维持期（T3至T5）的血流动力学不良事件，包括低血压、心动过缓、高血压和心动过速事件；使用数字评定量表（Numeric Rating Scale, NRS）评估患者出PACU时及术后7天内的静息痛和活动痛，以及镇痛泵使用情况；记录术中静脉维持用药量以及患者术后肠鸣音恢复和排气时间。

统计分析

使用IBM SPSS Statistics 27.0进行统计分析。连续变量数据分布使用Shapiro–Wilk检验评估正态性，方差齐性使用Levene检验确认。正态分布数据以均数（标准差, SD）表示，采用独立样本t检验或重复测量方差分析。非正态分布数据以中位数（四分位距, IQR）表示，采用Mann–Whitney U检验或Friedman检验。在重复测量方差分析或Friedman检验获得显著结果后，应用Bonferroni校正。计数资料（如POD发生率）以例数（百分比）表示，采用卡方/Fisher精确检验。因参与者退出导致的缺失数据采用列表删除（完整病例分析）处理。统计图表使用GraphPad Prism 8.0.0制作。P值小于0.05认为有统计学意义。

结果

经过筛选和排除后，最终100例患者纳入统计分析，其中艾司氯胺酮组和安慰剂组各50例。两组患者的基线特征和围术期数据（如年龄、BMI、ASA分级、吸烟史、贫血和术前焦虑）无显著差异。

与安慰剂组相比，艾司氯胺酮组术后7天内POD发生率显著降低（24.00% vs 48.00%, P = 0.0211）。在发生POD的患者中，两组间重度POD发生率无显著差异。术后第一天（d1），艾司氯胺酮组的MMSE评分中位数（IQR）显著高于安慰剂组（29.00 [28.00–30.00] vs 27.25 [25.00–29.00], Bonferroni校正后P = 0.0014）。艾司氯胺酮组术后7天内dNCR的累积发生率显著低于安慰剂组（26.00% vs 54.00%, P = 0.0043）。

在d1时，艾司氯胺酮组的VAS-A评分低于安慰剂组（3.00 [2.00 to 4.00] vs 4.00 [2.75 to 5.00]; Bonferroni校正后P = 0.0126）。从d1到d7，两组患者的静息或活动状态疼痛评分（NRS）无显著差异（P > 0.05）。出PACU时及d1、d2的PCA按压次数也无显著差异。两组患者术后排气时间点无显著差异。

两组患者术中瑞芬太尼和丙泊酚的总用量无显著差异（P > 0.05）。PACU苏醒期躁动发生率无显著差异。在T0至T6各时间点，两组患者的主要生命体征（HR、MAP、BIS）无显著差异（P > 0.05）。在T1至T3期间（从插管完成到手术开始），艾司氯胺酮组低血压事件发生率显著低于安慰剂组（24.00% vs 44.00%, P = 0.0095）。同时，艾司氯胺酮组在T1-T3期间心动过缓事件发生率也低于安慰剂组（12.00% vs 28.00%, P = 0.0455）。两组在T1-T3期间的高血压和心动过速事件发生率无显著差异。在T3至T5期间（麻醉维持期），两组间低血压、心动过缓、心动过速和高血压事件发生率均无显著差异。两组均未报告其他临床显著不良事件。

在入室后5分钟（T0）和手术结束时（T5），两组血清IL-6、S100β和NSE浓度无显著差异（Bonferroni校正后P > 0.05）。在术后24小时（d1），艾司氯胺酮组血清IL-6浓度显著低于安慰剂组（Bonferroni校正后P < 0.0001）。同时，艾司氯胺酮组在d1时的血清S100β蛋白浓度也较低（Bonferroni校正后P = 0.0082）。两组在d1时的血清NSE浓度无显著差异。

讨论

本随机、双盲、安慰剂对照研究探讨了麻醉诱导期使用低剂量艾司氯胺酮（0.25 mg/kg）的安全性和有效性。结果表明，该剂量可降低伴有术前焦虑的老年胃肠道肿瘤手术患者POD的发生率并改善术后认知功能。

术前焦虑发生率高达60%-80%，已被确定为老年患者发生PND的重要风险因素。本研究评估了患者手术前后的焦虑水平，结果显示成功手术后，患者的焦虑水平有所下降，且艾司氯胺酮组在d1的焦虑水平显著低于安慰剂组，表明麻醉诱导期单次低剂量艾司氯胺酮能有效缓解术后早期焦虑。艾司氯胺酮半衰期相对较短，但其代谢物可能具有较长的半衰期，从而在低血浆浓度下仍发挥镇痛和抗焦虑作用。其术后抗焦虑效应可能与其阻断其他神经元受体（如AMPA或mTOR）有关。

PND与神经炎症密切相关。研究表明，促炎细胞因子水平越高，认知功能越差。IL-6作为一种促炎细胞因子，在海马体损伤和炎症相关的学习记忆障碍中起关键作用。Meta分析显示术后认知功能障碍与血清IL-6浓度相关。本研究验证了麻醉诱导期使用低剂量艾司氯胺酮可降低焦虑老年患者血清IL-6水平，提示其减少POD和认知障碍的作用可能与抗炎效应有关。

血清S100β主要存在于星形胶质细胞和少突胶质细胞中，是脑损伤的生物标志物，与术后认知功能障碍和谵妄相关。本研究显示术后24小时艾司氯胺酮组血清S100β浓度显著降低，表明该干预可能减轻围术期脑损伤，保护脑组织。

NSE是神经元和神经内分泌细胞的高度特异性标志物，可定量评估脑损伤。一些观察性研究显示血清NSE水平与术后24小时、2天和9天的认知功能密切相关，但亦有随机对照试验发现仅在术后2天有差异。本研究仅在术后24小时内测量NSE，未发现组间差异，可能与监测时间点较短有关。

老年患者常存在心功能下降、心输出量减少和血管弹性差等问题，加之术前长期禁食和胃肠道症状，使其在全身麻醉期间更容易发生低血压和心血管不良事件。本研究中，艾司氯胺酮组从插管完成到手术开始期间的低血压和心动过缓发生率显著较低。艾司氯胺酮具有拟交感活性，可通过增强心输出量来提高血压水平，因此使用低剂量可能有效抵消其他麻醉药物对血流动力学的抑制，且不增加高血压和心动过速事件的风险。

本研究两组术中瑞芬太尼总用量无差异，术后早期疼痛评分和镇痛泵按压次数也无显著差异。这表明在围术期常规给予充足阿片类药物镇痛的情况下，单次低剂量艾司氯胺酮对术后疼痛控制和镇痛需求的影响可能不明显。原因可能是持续输注的阿片类药物在C纤维末梢的突触前阿片受体抑制了初级传入递质的释放，从而削弱了NMDA受体拮抗剂的效果。此外，两组术中丙泊酚总用量无差异，这与某些短小手术研究中艾司氯胺酮减少丙泊酚用量的结果不同，可能与本研究手术时间较长有关。

研究局限性

本研究为单中心随机研究，样本量相对较小，需要更大样本量和多中心研究进一步验证艾司氯胺酮对老年患者的神经保护作用。其次，焦虑和抑郁常共存并共同影响认知结局，本研究评估了患者焦虑状态，但未评估抑郁状态。第三，使用血清IL-6和S100β水平反映神经炎症和脑损伤，虽然脑脊液检测更合适，但伦理和实际操作可行性限制了其应用。此外，仅评估了术后7天的神经认知功能，未评估术后30天或6个月的长期结局。未来研究可考虑延长随访时间，并深入探索艾司氯胺酮改善认知功能的具体机制。

鉴于术前焦虑日益普遍，艾司氯胺酮对术前焦虑患者的潜在神经益处具有重要临床意义。重要的是，低剂量艾司氯胺酮能使诱导期血流动力学更稳定，表明其可作为老年患者一种有前景的诱导麻醉药。

结论

本研究发现，对于接受胃肠道肿瘤手术且伴有术前焦虑的老年患者，在麻醉诱导期静脉注射0.25 mg/kg的低剂量艾司氯胺酮可以降低术后谵妄（POD）的发生率，并改善早期术后认知功能。此外，使用艾司氯胺酮的老年患者在诱导期表现出更稳定的血流动力学。艾司氯胺酮给药可缓解术后焦虑，但对术后疼痛和镇痛药消耗量无影响。