基于蛋白质组学与β-羟基丁酰化修饰揭示白色念珠菌氟康唑耐药的新机制

《Future Microbiology》：Proteomics and β-hydroxybutyrylome reveal the novel mechanisms underlying fluconazole resistance in Candida albicans

本研究针对白色念珠菌氟康唑耐药性日益严重的临床问题，通过整合蛋白质组学与β-羟基butyrylome分析，发现耐药菌株中组蛋白乙酰转移酶RTT109表达下调而去乙酰化酶HDA1上调，导致β-羟基丁酰化水平显著抑制。联合用药实验证实β-羟基丁酸（BHB）与氟康唑存在协同效应（MIC值分别降低4倍和64倍），并鉴定出118个差异修饰位点。研究首次揭示代谢通路蛋白的β-羟基丁酰化修饰重编程是氟康唑耐药的新机制，为靶向翻译后修饰的抗真菌策略提供理论依据。

　　

随着氟康唑耐药白色念珠菌（Candida albicans）感染率的持续攀升，全球公共卫生系统正面临严峻挑战，这一现象在医疗资源匮乏地区尤为突出。为深入解析其耐药机制，研究人员开展了多组学联合研究。

通过比较耐药株与敏感株的蛋白质组学图谱，发现酰化修饰调控酶表达显著紊乱：组蛋白乙酰转移酶RTT109表达下调，而去乙酰化酶HDA1明显上调。Western blot（WB）实验证实耐药菌株的赖氨酸β-羟基丁酰化（β-hydroxybutyrylation）水平受到显著抑制。棋盘法实验（checkerboard assay）显示，β-羟基丁酸（BHB）与氟康唑联用可产生显著协同效应，使两者最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration）分别降低4倍和64倍。

进一步的β-羟基丁酰化修饰组学分析揭示，耐药株中27个蛋白质的27个修饰位点显著上调，86个蛋白质的91个位点明显下调。生物信息学分析表明，代谢通路关键蛋白的β-羟基丁酰化修饰改变是驱动氟康唑耐药形成的重要机制。该研究不仅首次建立β-羟基丁酰化修饰抑制与真菌耐药性的直接关联，更凸显了靶向翻译后修饰（post-translational modifications）在逆转抗菌药物耐药性方面的治疗潜力。