度普利尤单抗诱发泛发性扁平苔藓首例报告：Th1/Th2免疫偏移引发的矛盾反应

《Journal of Inflammation Research》：Dupilumab-Induced Generalized Lichen Planus: A Case Report

本病例报告首次详述了IL-4Rα抑制剂度普利尤单抗（dupilumab）在治疗局限性扁平苔藓（LP）过程中诱发泛发性LP的矛盾现象。通过时间关联性和Naranjo评分（8分）证实了因果关系，提示其机制可能与Th1/Th2免疫偏移相关。该发现警示临床在应用生物制剂时需密切监测免疫失衡风险，为药物安全性评估提供了关键临床证据。

　　

引言

扁平苔藓（Lichen Planus, LP）是一种病因未明的慢性炎症性皮肤病，由Erasmus Wilson于1869年首次描述。该病通常累及源于外胚层的组织，包括皮肤、黏膜、毛囊和指甲。皮肤扁平苔藓（Cutaneous Lichen Planus, CLP）的患病率约为0.22%–1%，而口腔扁平苔藓（Oral Lichen Planus, OLP）的全球患病率显著高于CLP，估计为0.22%–5%。若未能及时诊断或治疗，存在恶变风险。当前研究指出，无论错误的免疫反应靶向皮肤还是黏膜，其发病机制主要涉及基底层细胞凋亡。

CLP表现出显著的临床和形态学多样性，常见亚型包括泛发性LP、线状LP、环状LP和肥厚性LP。典型的皮肤病变可概括为“6P”特征：瘙痒性（Pruritic）、紫红色（Purple-colored）、多角形（Polygonal-shaped）、扁平（Planar）、丘疹（Papules）和斑块（Plaques）。这些病变最常出现在腕屈侧、踝周、小腿前侧和骶骨区域，通常呈对称分布。瘙痒强度因人而异。

尽管该病的病因和发病机制尚不完全清楚，但越来越多的研究和临床证据表明，扁平苔藓是一种T细胞介导的自身免疫性疾病。其驱动机制是当外源性或自身抗原由抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cells, APCs）（如树突状细胞Dendritic Cells, DCs或角质形成细胞Keratinocytes, KCs）呈递后引发的自身免疫反应。

诊断主要基于临床特征，并通常通过皮肤镜检查和病变皮肤的组织病理学检查确认。皮肤镜通常可见放射状排列的线状或点状血管，以及白色网状条纹（Wickham纹）。组织病理学标志包括角化过度、颗粒层楔形增厚、基底细胞液化变性以及真皮浅层带状淋巴细胞浸润。

近年来，生物制剂和免疫抑制剂在临床实践中日益常见。与可能增加感染风险的免疫抑制剂相比，生物制剂被认为更安全，医生和患者都更愿意采用。度普利尤单抗（Dupilumab）是一种全人源单克隆抗体，目前已常规用于特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）、斑秃（Alopecia Areata, AA）、大疱性类天疱疮（Bullous Pemphigoid, BP）等多种皮肤病，均取得良好效果。

本文报告一例在度普利尤单抗治疗后诱发泛发性扁平苔藓的病例，旨在提高临床医生和药师的警觉性。即使使用更安全的生物制剂，也必须在临床使用中记录治疗进展和任何药物反应，这有助于扩展获批用途并为识别副作用提供未来参考。本研究经北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准，并获得了患者的书面知情同意。

病例展示

一名32岁女性患者于2024年12月12日首次就诊于我院门诊。她主诉自2024年6月起，其小腿和足背出现红色、平顶的斑丘疹，伴有瘙痒。她曾自行使用炉甘石洗剂对症缓解，未接受进一步治疗。踝部皮损持续存在，逐渐颜色变深并呈肥厚性增生。2024年9月，外院行皮肤活检（图1），结果显示角化过度、棘层增厚、颗粒层增厚、基底细胞液化变性、偶见表皮下微水疱形成以及真皮浅层带状淋巴细胞浸润——这些发现符合扁平苔藓的诊断。

度普利尤单抗治疗于2024年10月11日启动：首次剂量600毫克，随后每2周注射300毫克。在三次注射后，患者注意到每次给药后肢体都会出现成批的新发皮损。随着连续注射，皮疹范围扩大并蔓延至躯干。因此她自行停用了度普利尤单抗。停药后未再出现新皮损，部分原有皮损开始消退，但皮疹数量未见减少。

转诊医院曾考虑“扁平疣”可能，并处方了外用维A酸。患者随后至我中心要求进行CO₂激光消融。皮肤科检查显示，其躯干和四肢散布大量离散的、平顶的、粉红色至肤褐色或浅棕色丘疹；踝部可见棕色、肥厚性、表面光滑的斑块。头、面、颈部无皮损。

为明确诊断，首先进行了皮肤镜检查（图2）。开始给予个体化中药汤剂治疗，并继续外用维A酸。

患者两周后复诊。主诉服用中药汤剂和外用维A酸后，皮损开始脱屑，伴有轻度瘙痒。检查发现，部分丘疹已变平，与周围皮肤平齐；踝部的肥厚性斑块 likewise 变得不那么隆起，颜色变浅。未见新发皮损。皮肤镜检查（图2）显示：1）白色网状结构和多角形病变，支持扁平苔藓；2）浅棕色斑片伴假性网状结构和散在点状血管，不排除扁平疣；3）大的棕色斑片，其周边可见少量不典型血管结构。组织病理学检查（图3）显示轻度表皮增生和真皮浅层苔藓样淋巴细胞浸润，伴少量嗜酸性粒细胞——符合扁平苔藓。继续当前治疗方案。

又两周后患者再次复诊，主诉无新发皮损，瘙痒明显减轻。检查发现部分皮损已完全消退。维持原治疗方案。

原方案继续治疗6周后（期间无新发皮损，皮疹已消退至炎症后色素沉着期），停用口服中药和外用维A酸。停药12周后随访确认皮损完全清除，残留色素沉着进一步改善。

讨论

基于患者的临床病程和停药后的结果，我们得出结论：度普利尤单抗诱导的免疫偏移引发了泛发性扁平苔藓。利用其详细的时间线和用药史，我们完成了Naranjo不良反应概率量表。关键观察点包括：1）使用度普利尤单抗前，患者患有稳定的、肥厚性、局限性扁平苔藓，局限于踝部，无新发皮损。2）她接受了三次度普利尤单抗注射：初始600毫克剂量，随后两次300毫克剂量。每次注射后（尤其是第一次）都会出现大量新发皮损，总皮损数量随每个治疗周期增加。3）她明确指出，自行停用度普利尤单抗后，未再出现新皮损。4）皮肤镜和组织病理学均证实了从局限性向泛发性扁平苔藓的转变，符合免疫偏移现象。在客观证据支持下，Naranjo不良反应评分为8分，表明度普利尤单抗是诱发泛发性扁平苔藓的“可能”原因。主治医师及时向临床药师报告了该病例，后者随后将其录入国家药品不良反应监测系统。

度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，可与白细胞介素-4受体α（Interleukin-4 Receptor α, IL-4Rα）结合，从而阻断IL-4和IL-13的信号传导。该药在由2型炎症驱动的疾病中显示出高效力，已获批的适应症包括特应性皮炎（AD）、结节性痒疹（Prurigo Nodularis, PN）、哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps, CRSwNP）和嗜酸性粒细胞性食管炎（Eosinophilic Esophagitis, EoE）。临床试验也证明其对慢性自发性荨麻疹（Chronic Spontaneous Urticaria, CSU）、慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）、大疱性类天疱疮（BP）和斑秃（AA）有效。除这些适应症外，大量病例报告描述了其成功的超说明书使用，凸显了该药物不断扩大的治疗范围。

尽管生物制剂通常被认为是安全有效的，但其免疫调节作用本质上是寻求免疫系统内的动态平衡；当这种平衡被扰乱时，可能会出现脱靶不良反应——现在常被称为“免疫偏移”。从本病例出发，我们进行了针对性的文献回顾，发现支持度普利尤单抗作为扁平苔藓治疗选择的临床研究，以及因其他适应症使用度普利尤单抗后新发扁平苔藓的病例报告。然而，尚无文献描述度普利尤单抗用于治疗扁平苔藓后继而引发泛发性扁平苔藓的情况。虽然扁平苔藓的发病机制尚未完全阐明，但目前证据将该病与Th1驱动的免疫相关联；升高的血清IL-6可诱导IL-4表达，从而激活Th2反应。因此，度普利尤单抗可能通过重新调整Th1/Th2平衡而对扁平苔藓发挥双向控制作用。

在回顾此病例及类似不良反应报告时，我们关于免疫偏移是原因的假说仍有局限性。若未来遇到类似患者，我们将在度普利尤单抗治疗前后检测关键炎症标志物（包括IL-4、IL-6、IFN-γ和TNF-α），这有助于衡量Th1/Th2活性，为此类临床结局提供坚实证据。

结论

本病例报告展示了一种新颖且矛盾的不良反应，表明度普利尤单抗可能通过免疫偏移矛盾性地引发泛发性扁平苔藓。临床医生在管理接受生物制剂治疗的患者时，应考虑这种矛盾效应。

缩写

LP，扁平苔藓；IL-4Rα，白细胞介素-4受体α；AD，特应性皮炎；PN，结节性痒疹；CRSwNP，伴鼻息肉的慢性鼻窦炎；EoE，嗜酸性粒细胞性食管炎；CSU，慢性自发性荨麻疹；COPD，慢性阻塞性肺疾病。

伦理声明

为发表本文中任何可识别身份的图像或数据，已获得患者的书面知情同意。北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准了本研究（批准号：2025DZMEC-442-01）。

作者贡献

Hui-shang Feng, Chuang Zhang, Yang Guo, Tai Zhang, Bao-chen Zhu, Guo-dong Hua 参与了研究的概念化。Yuan-ning Jia, Ye Zhai, Xiao-ran Zheng, Wan-tong Zhang 参与了调查研究。Bao-chen Zhu 和 Hui-shang Feng 撰写了初稿。所有作者均参与了文章的修订或批判性审阅；对最终版本表示认可；同意文章提交至本期刊；并同意对工作的所有方面负责。

利益冲突声明

作者声明对论文内容无经济或伦理方面的利益冲突。

数据共享声明

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