新型血液炎症标志物与阻塞性睡眠呼吸暂停患者心血管疾病的关联研究

《Nature and Science of Sleep》：Association of Novel Hematologic Inflammatory Biomarkers with Cardiovascular Disease in Patients with Obstructive Sleep Apnea

本文探讨了中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）、中性粒细胞/高密度脂蛋白比值（NHR）、单核细胞/高密度脂蛋白比值（MHR）和系统性炎症反应指数（SIRI）等新型血液炎症标志物与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者心血管疾病（CVD）风险的关联。研究发现这些标志物与夜间低氧参数显著相关，且经多因素调整后仍能有效区分OSA合并CVD的患者（AUC=0.734-0.736），为临床早期风险分层提供了便捷工具。

　　

研究背景

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠呼吸障碍，其特征是睡眠期间反复发生气道塌陷或阻塞，导致低通气和呼吸暂停，进一步引发间歇性缺氧（IH）和睡眠碎片化（SF）等生理紊乱。全球OSA患病率逐年上升，近期研究估计全球约1/7成年人患有OSA。大量证据表明，OSA是代谢性疾病、心血管疾病和神经精神疾病等并发症的独立危险因素。尤其值得注意的是，OSA与多种心血管疾病（CVD）的发生率增加相关，包括全身性动脉高血压、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭和脑卒中。在冠心病、脑卒中、心力衰竭和心律失常患者中，OSA的患病率据报道超过50%。一项荟萃分析显示，OSA与心血管死亡相对风险增加94%相关。

OSA被认为是一种低度慢性炎症性疾病，由IH和SF诱导的炎症反应参与了OSA患者各种不良结局的形成。炎症是连接OSA与CVD的关键信号机制之一。IH可促进促炎因子分泌，招募并激活炎症细胞，导致血管内皮功能受损。近年来，从全血细胞计数衍生的许多新型免疫炎症标志物显示出对CVD的预测作用。不同类型白细胞计数的比值可反映炎症和免疫反应的平衡状态。此外，最新研究表明，将白细胞计数与高密度脂蛋白胆固醇（HDL）相结合的比值可同时捕捉促炎和抗炎或抗动脉粥样硬化过程。通过整合炎症和脂质代谢标志物，这些复合指数可为CVD风险提供更全面的评估。

研究方法

本研究回顾性纳入2017年至2023年期间就诊于中南大学湘雅二医院睡眠医学中心的2185名受试者。所有参与者在入院第一晚均进行多导睡眠监测（Alice LDE，飞利浦，美国）或佩戴便携式睡眠监测仪（NOX T3，ResMed，美国）。受试者纳入的排除标准包括：①年龄小于18岁；②恶性肿瘤；③活动性炎症疾病；④危及生命的严重感染；⑤一周内进行过手术；⑥睡眠数据或临床数据缺失。最终共纳入1304名受试者，根据呼吸暂停低通气指数（AHI）将其分为非OSA组和OSA组。呼吸事件评分依据美国睡眠医学会2017年推荐标准：呼吸暂停定义为气流消失≥10秒，低通气定义为气流减少≥30%持续≥10秒，并伴有≥3%的血氧饱和度下降或脑电图微觉醒发生。如果AHI≥5次/小时，则确诊为OSA。本研究最终纳入974名OSA患者。

所有受试者在睡眠监测后早晨采集空腹静脉血样本，并送至医院检验科进行分析。实验室工作人员对所有参与者的CVD状况不知情。使用全自动血液分析仪（Sysmex XN-1500，日本神户）检测全血细胞计数。使用酶法在全自动生化分析仪（Roche Cobas C702，德国曼海姆）上评估血清脂质谱。记录高密度脂蛋白胆固醇（HDL）和血常规结果，包括白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、血小板（PLT）、淋巴细胞（LYM）、嗜酸性粒细胞（EO）和单核细胞（MON）。利用血液学检测数据计算以下炎症指数：血小板/淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）、嗜酸性粒细胞/淋巴细胞比值（ELR）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）、中性粒细胞计数/HDL比值（NHR）、单核细胞计数/HDL比值（MHR）、淋巴细胞计数/HDL比值（LHR）、血小板计数/HDL比值（PHR）、血小板计数×中性粒细胞/淋巴细胞比值（SII）、单核细胞计数×中性粒细胞/淋巴细胞比值（SIRI）和中性粒细胞计数×血小板计数×单核细胞/淋巴细胞比值（AISI）。

本研究主要纳入两类协变量：①人口统计学特征和生活方式：性别、年龄、体重指数（BMI）、吸烟和饮酒；②合并症：高血压、高脂血症、糖尿病、脂肪肝病（FLD）和心血管疾病（CVD）。所有诊断均经过临床验证。

研究结果

基线特征分析显示，本研究纳入的OSA患者中有432名（44.35%）患有CVD。与无CVD的OSA患者相比，合并CVD的OSA患者年龄更大，高血压（68.06%）和糖尿病（34.03%）比例更高。血液学检测方面，合并CVD的OSA患者白细胞、中性粒细胞和单核细胞数量更多，但血小板和淋巴细胞数量更少。同时，本研究涉及的大多数炎症指数在CVD组和非CVD组之间存在显著差异。合并CVD的OSA患者炎症指数水平更高。此外，研究发现CVD组患者的OSA病情更严重，AHI升高，而平均血氧饱和度（MaSO₂）和SpO₂<90%的睡眠时间（TS90）降低。

相关性分析显示，炎症指数与OSA患者的睡眠参数之间存在显著关联。AHI、氧减指数（ODI）和TS90与大多数炎症指数呈正相关，而最低血氧饱和度（LaSO₂）和平均血氧饱和度（MaSO₂）则呈现相反趋势。MaSO₂和TS90是与炎症指数关联最多的睡眠参数，前者与除ELR和LHR外的几乎所有炎症指数均呈负相关，而后者则呈正相关。此外，总睡眠时间（TST）与本研究涉及的炎症指数无显著关联。

多因素logistic回归分析揭示了炎症指数与OSA患者CVD之间的关联。当作为连续变量处理时，NLR、MLR、NHR、MHR和SIRI被确定为OSA患者CVD的危险因素。在调整性别、年龄、BMI、吸烟饮酒、高血压、高脂血症、糖尿病和FLD后，这些炎症指数仍与OSA患者的CVD风险显著相关。当将炎症指数按四分位数分类时，MLR的这种正相关关系仍然存在。与其他四分位数组相比，MLR的Q2、Q3和Q4组CVD风险均增加。此外，NLR、NHR、MHR和SIRI在Q3和Q4水平与CVD显著相关。

受试者工作特征（ROC）曲线评估了NLR、MLR、NHR、MHR和SIRI对OSA患者CVD的区分能力。在调整性别、年龄、BMI、吸烟饮酒、高血压、高脂血症、糖尿病和FLD后，所有五个指数均显示出对CVD的良好区分能力，AUC值范围在0.734至0.736之间。

讨论与结论

本研究全面探讨了11种免疫炎症生物标志物与OSA的直接关系，为了解该疾病的炎症特征提供了宝贵见解。更重要的是，我们重点关注了这些生物标志物与OSA患者CVD的关联，结果表明NLR、MLR、NHR、MHR和SIRI与CVD显著相关，并显示出区分OSA合并CVD患者的能力。

OSA可导致一系列无法单独用AHI表征的生理紊乱，包括低氧负荷、心率反应和呼吸觉醒强度，这些进一步引发自主神经、炎症、氧化、代谢和血管异常，从而增加心脑血管疾病风险。在中国，许多OSA患者拒绝进行多导睡眠监测和血液学检查以外的其他检查，因此有必要开发一些便捷指标来筛查CVD合并症。这些易于获取的血液学指数可用于初步筛查具有CVD风险的OSA患者，有助于识别高危个体。

NLR被认为是免疫系统的稳态标志物，中性粒细胞主要反映先天免疫，可招募、激活和编程其他免疫细胞，并分泌一系列促炎和免疫调节细胞因子和趋化因子。低淋巴细胞计数在系统性炎症反应中常见，并与心力衰竭、慢性缺血性心脏病和急性冠状动脉综合征等心血管疾病的不良结局相关。MLR被确定为普通人群全因死亡和CVD死亡的独立预测因子。与NLR和MLR类似，NHR和MHR也被视为许多疾病中的炎症生物标志物。HDL与CVD风险负相关，具有逆向胆固醇转运、抗炎、抗氧化、血管舒张和抗血栓功能。SIRI是基于中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的系统性炎症反应综合指标，近期研究表明其与CVD风险和CVD死亡率相关。

本研究发现与CVD显著相关的炎症指数均来源于中性粒细胞计数、单核细胞计数和HDL胆固醇，这些指标在心血管病理生理学中扮演关键角色。中性粒细胞通过促进炎症、释放一系列蛋白酶和产生活性氧物种来促进血管损伤，从而导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化。单核细胞可分泌炎症因子，浸润血管壁并分化为巨噬细胞，驱动泡沫细胞形成和斑块进展。相比之下，HDL胆固醇通过逆向胆固醇转运、抗氧化和抗炎功能发挥保护作用。因此，将中性粒细胞或单核细胞计数与HDL相结合的比值捕捉了促炎激活与抗动脉粥样硬化保护丧失之间的失衡。类似地，SIRI等复合指数整合了中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数，反映了可能加剧血管损伤的更广泛的系统性炎症状态。这些机制为观察到的NLR、MLR、NHR、MHR和SIRI与OSA患者CVD风险显著关联提供了合理解释。

尽管NLR、MLR、NHR、MHR和SIRI的AUC值范围在0.734至0.736之间，表明具有中等区分能力，但这些效应大小应谨慎解释。这些指数的主要价值在于作为实用、易于获取的筛查工具，可标记出心血管风险增加的OSA患者。从临床决策角度，这些血液学指数可帮助医生识别可能需要进一步心血管评估、生活方式改变或预防性干预的高危个体。重要的是，它们不应取代既定的诊断模式，而是通过提供成本效益高的初步分层方法来补充现有临床框架。

本研究存在一些局限性。首先，这是一项横断面研究，无法提供因果关系证据。其次，研究采用单中心回顾性设计，可能引入选择偏倚，并限制结果向其他人群的推广。缺乏随访数据或前瞻性心血管结局使我们无法确定这些指数是否能预测随时间推移发生的心血管事件。第三，我们未在独立队列中进行外部验证。此外，本研究的统计功效是基于1.5的比值比计算的，因此对于效应大小低于此阈值的暴露变量，检测统计学显著关联的功效会降低。未来需要前瞻性、多中心纵向研究来确认这些指数对OSA患者心血管事件发生的预测价值。

总之，我们的研究确定NLR、MLR、NHR、MHR和SIRI作为与OSA患者CVD相关的血液炎症生物标志物。这些易于获取的标志物可能有助于早期风险分层，应被视为补充而非替代既定CVD风险评估方法的辅助指标。它们的主要效用在于初步筛查和早期识别高危个体，从而促进在当前临床实践框架内进行后续全面心血管评估。