术前睡眠障碍对消化道肿瘤患者术后肠内营养不耐受的影响：一项前瞻性队列研究揭示HPA轴激活、氧化应激与肠道菌群失衡机制

《Nature and Science of Sleep》：Effect of Preoperative Sleep Disorders on Postoperative Enteral Nutrition Intolerance in Patients with Digestive Tract Tumors: A Prospective Cohort Study

本研究发现术前睡眠障碍（SD）显著增加消化道肿瘤患者术后肠内营养不耐受（ENI）风险（53.8% vs 26.8%），其机制涉及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活导致皮质醇升高，引发氧化应激（GSH↓、MDA↑）和肠道屏障损伤（D-LA、DAO、LBP↑），同时肠道菌群紊乱（肠杆菌科↑、双歧杆菌科↓）进一步加剧胃肠功能障碍。该研究为围术期睡眠管理和微生态干预提供了理论依据。

　　

研究背景与目的

围术期睡眠障碍（SD）指手术前后出现的入睡困难、睡眠中断和碎片化等问题，约60%的患者术前存在显著睡眠问题，与术后恶心呕吐（PONV）和疼痛加重等不良预后密切相关。消化道肿瘤患者普遍存在营养不良，欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）指南推荐术后24小时内启动肠内营养，但术后胃肠功能障碍（PGD）限制了早期应用。肠内营养不耐受（ENI）作为轻度PGD表现，包括呕吐、腹痛、腹胀和腹泻等症状。本研究旨在探讨术前睡眠障碍对术后ENI的影响，并深入分析其潜在机制，包括HPA轴功能、系统性炎症、氧化应激及肠道菌群特征的变化。

研究对象与方法

本研究为前瞻性队列研究，纳入2022年8月至2023年12月在北京协和医院接受消化道肿瘤手术的67例患者（SD组26例，非SD组41例）。术前采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估睡眠状态，PSQI>5分定义为睡眠障碍组。术后通过肠内营养耐受量表（ENTS）评估ENI，记录首次排气排便时间及并发症。采集术前1天、术后1天和7天的血清样本，检测皮质醇、肠道屏障标志物（D-乳酸、二胺氧化酶DAO、脂多糖结合蛋白LBP）、铁死亡标志物（Fe²⁺、还原型谷胱甘肽GSH、丙二醛MDA）及肠道菌群特征。粪便样本通过16S rRNA测序进行微生物组分析，使用QIIME 2进行生物信息学处理。

睡眠与临床特征

SD组患者入睡时间显著延长（60.91±51.08分钟 vs 14.02±9.17分钟），平均睡眠时间仅5.94±1.05小时，睡眠效率降至75%，34.6%的患者需使用催眠药物。两组患者在年龄、性别、营养状态（BMI、NRS-2002评分、PG-SGA分级）、合并症（糖尿病、高血压）及肿瘤部位、病理分期、手术参数等方面无显著差异，确保了组间可比性。

术后恢复与ENI发生

SD组术后ENI发生率高达53.8%，显著高于非SD组的26.8%（P=0.038），主要表现为营养液输注后腹痛、腹胀和腹泻发生率增加。SD组术后出血（11.5%）、感染（15.4%）、吻合口漏（7.7%）和胃肠功能障碍（11.5%）发生率均高于非SD组，排气时间（2.77±0.99天）和住院时间（17.35±14.25天）延长，但未达统计显著性。

肠道屏障功能与HPA轴激活

SD组患者术前血清皮质醇水平显著升高（189.75±67.64 ng/mL vs 136.98±45.8 ng/mL, P<0.001）。肠道屏障标志物D-LA、DAO和LBP在围术期各时间点均高于非SD组，其中术前DAO升高和术后LBP升高组间差异显著（P<0.05）。Pearson相关分析显示术前皮质醇水平与D-LA（r=0.4874, P=0.0012）和LBP（r=0.3233, P=0.0367）呈正相关，表明HPA轴过度激活与肠道屏障损伤密切相关。

氧化应激与铁死亡标志物

SD组患者术后1天血清Fe²⁺水平较低（23.30±17.60 μmol/L），但无统计学差异。抗氧化因子GSH在术前和术后1天均显著降低（P<0.01），而脂质过氧化物MDA在围术期持续升高，术前组间差异极显著（P<0.001）。术前皮质醇水平与MDA呈正相关（r=0.3660, P=0.0171），LBP与MDA亦显著相关（r=0.3621, P=0.0170），提示氧化应激是连接HPA轴激活与肠道损伤的关键环节。

肠道菌群特征与代谢通路

两组肠道菌群α多样性（Chao1指数）和β多样性（Bray-Curtis距离）无显著差异。LEfSe分析发现SD组中14个标志物种富集，包括 Fusobacterium_C、Oribacterium 等；非SD组富集 Marseille_P3160 和 Selenomonadales。随机森林分析显示SD组 opportunistic pathogens 如肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、伯克霍尔德菌科（Burkholderiaceae）和链球菌科（Streptococcaceae）相对丰度增加，而益生菌双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）丰度降低。PICRUSt2分析提示SD组菌群在查加斯病、柠檬烯降解、蛋白N-糖基化（细菌）等代谢通路上调，可能与病原菌毒力增强和生物活性物质代谢改变有关。

讨论与机制整合

术前睡眠障碍通过多重机制影响术后胃肠功能：① HPA轴持续激活导致皮质醇升高，直接破坏黏膜屏障、抑制局部免疫并调节肠神经系统功能；② 氧化应激失衡表现为GSH消耗和MDA积累，介导肠细胞损伤；③ 肠道菌群紊乱，opportunistic pathogens（如肠杆菌科）增多和益生菌（如双歧杆菌科）减少，进一步加剧肠道炎症和运动功能障碍。值得注意的是，理研菌科（Rikenellaceae）富集可能通过色氨酸代谢影响5-HT合成，与神经精神症状和肠道炎症相关。代谢通路分析提示"柠檬烯和蒎烯降解"通路可能成为通过益生元干预改善睡眠和胃肠功能的潜在靶点。

研究局限与展望

本研究样本量较小（n=67）且肿瘤类型异质性高，未来需开展多中心大样本研究。缺乏术后菌群动态监测和特定病原菌的因果机制验证，后续应结合多时间点代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）检测和动物实验深入探索机制，并开发针对微生态的干预策略。

结论

术前睡眠障碍显著增加消化道肿瘤患者术后肠内营养不耐受风险。其机制涉及HPA轴过度激活、氧化应激诱导的肠细胞损伤及肠道菌群失调，其中opportunistic pathogens（肠杆菌科、伯克霍尔德菌科等）增多和益生菌（双歧杆菌科）减少是导致胃肠功能障碍的重要因素。该研究为围术期睡眠管理和肠道微生态干预提供了重要理论依据。