综述：T细胞中的营养分配：优化效应功能的代谢策略

《Cell Metabolism》：Nutrient allocation fuels T cell-mediated immunity

这篇综述系统阐述了T细胞如何通过动态分配不同营养物质（葡萄糖、谷氨酰胺、乳酸、酮体等）来优化效应功能。作者揭示了在生理营养条件下，CD8+ T细胞（Teff）会优先将葡萄糖碳源导向生物合成途径（如核苷酸和糖鞘脂合成），而非能量代谢，同时利用替代碳源（如β-羟基丁酸（βOHB）、乙酸）通过乙酰辅酶A（acetyl-CoA）代谢支持组蛋白乙酰化（H3K27Ac）和染色质可及性，从而增强细胞因子（如IFNγ、GZMB）表达和抗肿瘤免疫力。

　　

引言

T细胞是适应性免疫的关键效应细胞，在应对感染和癌症中发挥核心作用。传统观点认为，激活的效应T细胞（Teff）主要依赖葡萄糖进行有氧糖酵解来满足其快速的生物能量和生物合成需求。然而，近年研究发现，在生理营养条件下（即模拟体内血浆营养环境），T细胞的代谢程序与传统高葡萄糖培养条件存在显著差异。T细胞能够灵活分配多种营养物质，通过协同代谢策略优化其增殖、分化和效应功能。

营养分配：策略性燃料使用优化功能

增殖

在免疫应答过程中，Teff细胞需要快速增殖以应对威胁。丝氨酸等非必需氨基酸通过丝氨酸、甘氨酸、一碳（SGOC）代谢途径支持嘌呤核苷酸生物合成，对T细胞增殖至关重要。缺乏外源丝氨酸和甘氨酸会损害细胞增殖，但对细胞生物能量学没有影响，表明代谢扰动可以影响T细胞增殖而不影响氧化磷酸化（OXPHOS）和能量生产。

葡萄糖和谷氨酰胺还用于合成尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖和UDP-半乳糖等核苷酸糖，这些是糖鞘脂生物合成的前体。Teff细胞使用葡萄糖碳源合成糖鞘脂的糖基头群，而葡萄糖衍生的UDP-葡萄糖对糖鞘脂生物合成至关重要。糖鞘脂是细胞膜脂筏的关键组成部分，在T细胞受体（TCR）信号传导中起重要作用。破坏葡萄糖衍生的UDP-葡萄糖和/或糖鞘脂生物合成会损害脂筏依赖性TCR信号传导和CD8⁺ Teff细胞在体内的扩增。

除了作为细胞膜的结构成分，脂质也是细胞信号传导的重要调节因子。例如，饱和磷酸肌醇对适当的TCR信号传导很重要，抑制磷酸肌醇酰基链饱和会损害CD8⁺ T细胞增殖。随着脂质代谢的增加，CD8⁺ T细胞在免疫应答的克隆扩增阶段上调mRNA翻译机制，以满足增加的蛋白质合成需求。

分化和效应功能

从初始状态向效应状态的转变与多种效应功能的获得相关。对于CD8⁺ T细胞，这包括识别和消除感染或癌细胞的能力，通过产生和分泌细胞因子（如干扰素γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α））以及细胞毒性颗粒成分（如穿孔素和颗粒酶B（GZMB））来实现。

在生理营养条件下培养的CD8⁺ T细胞显示出更高的细胞因子和GZMB表达，表明效应功能增强。具体而言，乳酸、乙酸和酮体β-羟基丁酸（βOHB）显著增强IFNγ表达，缺乏其中任何一种营养素都足以减少CD8⁺ T细胞的效应细胞因子产生。

乳酸、乙酸和βOHB的氧化汇聚于乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的产生——这是细胞生物能量学、生物合成和表观遗传基因调控的中心枢纽。除了为细胞生物能量学提供燃料外，乙酰辅酶A还作为赖氨酸乙酰化的底物，包括组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化是一种动态的翻译后修饰（PTM），通过改变染色质可及性来调节基因转录。用于组蛋白乙酰化的乙酰基由乙酰辅酶A提供，从而在代谢和基因表达控制之间建立直接联系。

在CD8⁺ T细胞中，ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）对Teff细胞的体内应答至关重要。一致地，通过删除CD8⁺ T细胞中的Acly来抑制葡萄糖衍生的乙酰辅酶A产生，会削弱抗原特异性效应应答，并与组蛋白乙酰化和染色质可及性降低相关。效应基因位点（包括Ifng和Gzmb）的染色质可及性在ACLY缺陷的CD8⁺ T细胞中显著降低，这对应于这些效应分子表达的减少。

然而，ACLY缺陷的CD8⁺ T细胞上调乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2），并可以将乙酸分配给乙酰辅酶A生产，以恢复染色质可及性和效应功能。在CD8⁺ T细胞中，βOHB衍生的乙酰辅酶A直接有助于组蛋白乙酰化，包括组蛋白H3赖氨酸18/23（H3K18/23Ac）和H3K27Ac的乙酰化，以调节效应基因表达。特别是，外源βOHB增强Ifng和Gzmb启动子处的H3K27Ac，从而增加IFNγ和GZMB表达。

除了乙酰辅酶A，甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）通过组蛋白和DNA的甲基化调节T细胞分化和效应功能。甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）使用ATP和甲硫氨酸制造SAM，其中甲硫氨酸贡献用于甲基化反应的反应性甲基（–CH₃）基团。与肝脏等代谢组织不同，CD4⁺和CD8⁺ T细胞几乎完全使用细胞外甲硫氨酸合成SAM。

一致地，CD4⁺ Th17细胞需要外源甲硫氨酸来维持参与Th17细胞增殖和细胞因子产生的基因启动子区域的组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）。此外，肿瘤微环境中的甲硫氨酸耗竭通过减少细胞内SAM和改变H3K79me2介导的Stat5基因表达调节来损害CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤 immunity。

除了组蛋白，由DNA甲基转移酶（DNMT3A、DNMT3B和DNMT1）和TET酶控制的DNA甲基化在CD8⁺ T细胞分化和效应功能中起关键作用。Teff细胞上调甲硫氨酸转运蛋白以燃料SAM生物合成，在从初始状态向效应和记忆细胞状态转变时驱动DNA甲基化重塑。

为什么T细胞分配营养素？

虽然很明显，在生理营养条件下，营养分配发生在Teff细胞中并导致改善的增殖和功能，但这种营养分配策略如何优化T细胞介导的免疫力的机制尚不清楚。来自体外激活的T细胞的数据显示，T细胞有潜力使用葡萄糖来燃料糖酵解和三羧酸（TCA）循环。从这个角度来看，葡萄糖本身可以满足T细胞扩增和效应功能的主要代谢需求；然而，在生理营养条件下，葡萄糖更有效地被分配以支持生物合成。

一个可能的情况是在营养有限的组织环境中，T细胞可以战略性地分配有限的可用营养物质以维持细胞增殖和效应功能。这个概念源于对人类肺肿瘤的研究，其中灌注良好的肿瘤可以氧化多种营养物质（包括乳酸）来燃料细胞生物能量学和合成代谢，而灌注不良的肿瘤则偏好葡萄糖氧化。通过根据可用性灵活分配营养素，T细胞可能能够在不同的营养环境中执行其功能。

有趣的是，即使在葡萄糖过量的营养环境中，其他非葡萄糖碳源的可用性也足以将葡萄糖从TCA循环中转移出去，并增强CD8⁺ T细胞中的细胞因子表达。因此，T细胞被编程为根据其可用性分配营养素，即使葡萄糖不受限制。

在生理营养条件下，CD8⁺ T细胞优先分配βOHB来燃料乙酰辅酶A生产和TCA循环代谢，而不是葡萄糖。类似地，低至0.5 mM的乳酸浓度不成比例地竞争过5 mM葡萄糖用于TCA循环分配，并驱动葡萄糖更多地掺入核苷酸。

控制T细胞内营养分配的机制仍然很大程度上未知，但有可能解锁调节疾病中T细胞增殖和功能的新途径。目前也不清楚为什么T细胞优先将特定营养素的碳分配给不同的代谢过程。一个可能的解释是效率。将葡萄糖转化为线粒体乙酰辅酶A需要10多个酶促反应，但从βOHB生成乙酰辅酶A只需要三个反应。另一种可能性是，除了贡献碳外，特定营养素还贡献其他有益于T细胞增殖和功能的因素。

调整宿主代谢与营养分配以优化免疫力

在免疫应答过程中，T细胞内在的代谢重编程伴随着全身代谢和系统性营养可用性的变化。鉴于T细胞中的营养分配是由环境营养可用性决定的，这种改变的代谢稳态可能作为一种机制进化而来，为免疫细胞提供营养素以优化体内免疫应答。

在应答感染时，摄食行为的变化（即食物消耗减少）和疾病诱导的厌食症导致组织（如肝脏）中的代谢重编程，并促进宿主代谢的变化，包括酮体的产生。与酮体是Teff细胞中主要的TCA循环燃料一致，增加酮体可用性的饮食干预，包括生酮饮食，已被证明可以增强小鼠对感染和癌症的T细胞应答。

除了酮体，乙酸也被显示在系统性细菌感染后几小时内在血清中短暂积累。短链脂肪酸（SCFAs）（包括乙酸）在循环中的可用性可以进一步受到肠道微生物组的影响。例如，最近的一项研究发现，热量限制通过富集肠道中产生乙酸的双歧杆菌来保护小鼠免受肿瘤，导致肿瘤微环境中表达IFNγ的CD8⁺ T细胞增加。

除了支持效应细胞，乙酸是CD8⁺ T细胞记忆应答的关键调节因子。因此，感染或饮食诱导的宿主和微生物代谢变化可以影响乙酸和其他SCFAs的可用性，从而影响体内Teff细胞应答。

虽然全身代谢重编程可以使营养可用性与T细胞的代谢需求保持一致，但病原体也可以诱导宿主代谢的变化，对免疫细胞的代谢支持产生负面影响。例如，小鼠中的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染导致I型干扰素应答，抑制肝脏中尿素循环酶的表达。这被显示会增加循环中的精氨酸浓度并降低鸟氨酸浓度，从而损害病毒特异性CD8⁺ T细胞应答。

饮食也可以通过扰乱全身代谢稳态来影响T细胞功能。例如，高脂饮食诱导的肥胖损害小鼠中的抗病毒和抗肿瘤CD8⁺ T细胞应答。虽然肥胖可以通过多种机制抑制T细胞功能，但肥胖动物中CD8⁺ T细胞的一个主要特征是代谢功能障碍。

除了分配由远处器官提供的循环营养素外，T细胞还必须协调局部营养可用性与微环境中的其他细胞。这在肿瘤中尤其如此，其中癌细胞的代谢重编程可以影响局部营养可用性，从而影响肿瘤浸润T细胞的功能。

例如，癌细胞衍生的代谢物（如氨或富马酸盐）可以促进肿瘤中CD8⁺ T细胞功能障碍并抑制抗肿瘤 immunity。此外，高度糖酵解的癌细胞将乳酸分泌到肿瘤微环境中，这可以将局部乳酸浓度提高到高达30-50 mM。

虽然乳酸传统上被视为癌细胞的废物，会抑制T细胞功能，但最近的证据支持乳酸在调节免疫应答中的多方面作用。除了在多个T细胞亚群中作为TCA循环燃料外，乳酸还可以通过组蛋白的翻译后修饰来调节基因表达，以增强CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤 immunity。乳酸在体内免疫应答期间如何被分配到这些不同过程中的机制仍有待确定。

结论

总之，当前的证据支持一个修订的T细胞代谢模型，其中多种营养物质被分配来燃料不同的代谢过程，以优化T细胞增殖和效应功能。虽然我们在这篇综述中关注的是Teff细胞，但其他细胞类型很可能也使用营养分配作为策略来协调营养可用性与细胞功能。控制Teff细胞内营养分配的机制仍然很大程度上未知，并且是一个活跃的研究领域。在这些研究中，确定细胞内营养分配的机制在小鼠和人类T细胞之间是否保守将很重要。了解免疫细胞在不同组织和营养环境中如何发挥作用，代表了理解代谢和营养可用性如何协同支持体内免疫应答的令人兴奋的新机会。