综述：缺氧诱导的microRNA（hypoxamiRs）：在生理适应和病理机制中的多组织作用

这篇综述系统阐述了缺氧诱导microRNA（hypoxamiRs）作为细胞氧感知与应答的核心介质，其通过模块化、情境依赖性及可塑性调控机制，在心血管、神经、肿瘤等多组织中协调HIF-1α信号通路，调控血管新生（如miR-210靶向EFNA3）、代谢重编程（如miR-210抑制ISCU）及细胞命运决定，既是疾病生物标志物（如miR-210在肿瘤预后评估），亦为靶向缺氧微环境（如miR-155抑制剂Cobomarsen）的精准治疗提供新策略。

　　

缺氧诱导microRNA（hypoxamiRs）的调控网络

细胞对缺氧的响应是一个高度协调的过程，其核心调控因子是缺氧诱导因子（HIF）。在常氧条件下，HIF-α亚基会被脯氨酰羟化酶（PHDs）羟基化，进而被泛素化降解。而在缺氧条件下，PHDs活性受抑制，HIF-α得以稳定，转入细胞核与HIF-1β形成二聚体，激活数百个靶基因的转录，其中包括一类特殊的microRNA——hypoxamiRs。

HypoxamiRs的表达受到精细的多层次调控。除了HIF的直接转录激活，其他转录因子如NF-κB、p53、ETS家族成员也参与其中。表现遗传修饰，如组蛋白甲基化（H3K4me3， H3K27me3）和乙酰化，以及DNA甲基化，共同塑造了缺氧响应基因位点的染色质开放性。更为复杂的是，缺氧本身还能影响microRNA加工过程中的关键酶，如Drosha和Dicer的表达与活性，以及RNA结合蛋白（如HuR， LIN28）的功能，从而在转录后水平全局性影响microRNA的成熟与功能。

hypoxamiRs功能的跨组织核心原则

尽管在不同组织中的作用各异，hypoxamiRs的功能遵循着一些跨组织的核心原则：

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  模块性：单个hypoxamiR（如miR-210）可在不同组织中调控不同的靶基因网络，从而执行与特定组织功能相关的任务。
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  情境依赖性：hypoxamiR的效应强烈依赖于细胞类型、微环境信号（如其他转录因子、细胞因子）以及缺氧的持续时间和严重程度。
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  可塑性：在急性缺氧中，hypoxamiRs通常发挥细胞保护作用（如促进血管新生、抑制凋亡）；而在慢性病理缺氧下，它们可能驱动适应不良的反应（如纤维化、肿瘤进展）。
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  收敛性：不同的hypoxamiRs常常汇聚于调控相同的核心信号通路（如PI3K/Akt， VEGF， 线粒体代谢），确保缺氧应答的鲁棒性。

心血管系统中的hypoxamiRs：维持灌注与修复的平衡

在心血管系统，缺氧常见于心肌梗死和周围动脉疾病。hypoxamiRs在此扮演了血管重塑和细胞存亡的关键调节角色。

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  miR-210：作为最典型的hypoxamiR，它通过抑制Efna3促进内皮细胞迁移和血管新生，通过抑制Ptp1b增强VEGF信号，并通过靶向ISCU和SDHD降低线粒体呼吸和活性氧（ROS）产生，使细胞代谢向糖酵解转换。
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  miR-126：主要在内皮细胞表达，通过抑制Spred1和PIK3R2，增强VEGF介导的PI3K/Akt信号通路，促进内皮细胞存活和血管生成。它还能通过非经典方式直接结合并抑制caspase-3，对抗细胞凋亡。
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  miR-424：功能与miR-126类似，通过抑制CUL2稳定HIF-α，并通过靶向CDK6和E2F3促进内皮细胞增殖。
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  miR-1/miR-133a：这对共转录的肌肉特异性miRNA在心肌细胞中作用相反。miR-1促进凋亡，而miR-133a则抑制纤维化介质（如CTGF）和凋亡，共同维持心脏电稳定性和抗重塑能力。
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  miR-21：通过抑制PTEN和PDCD4，增强Akt信号通路促进细胞存活，并通过调控TIMP3影响细胞外基质重塑。

神经系统中的hypoxamiRs：神经保护与炎症的双刃剑

大脑对缺氧极度敏感，hypoxamiRs快速调节神经元的存亡、胶质细胞的活性和修复过程。

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  miR-210：除了在线粒体代谢（靶向ISCU）和抗凋亡（靶向Casp8ap2）方面的保守作用外，它还通过抑制EFNA3促进局部的血管新生，并影响神经干细胞的命运，在脑卒中后修复中起作用。然而，其过度表达也可能加剧某些神经退行性疾病中的线粒体功能障碍。
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  miR-155：作为关键的免疫调节因子，其在缺氧脑中通过靶向SOCS1增强JAK/STAT通路，加剧小胶质细胞介导的神经炎症。同时，它也能通过调控FOXO3a和Bcl-2促进神经元凋亡，其作用高度依赖于炎症反应的阶段和强度。

肺部疾病中的hypoxamiRs：调控血管重塑与炎症

缺氧是慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺动脉高压（PAH）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的核心病理因素。

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  miR-210：在肺血管系统中，其促血管新生（靶向EFNA3）和抑制自噬（靶向ATG7）的作用，参与了PAH的血管重构过程。
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  miR-155：通过靶向SOCS1和BMPR2，放大炎症信号并破坏肺血管稳态，是缺氧性肺血管收缩和重塑的重要推动因素。
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  miR-126：作为内皮保护因子，通过增强VEGF信号和减少血管细胞粘附分子（如VCAM-1）的表达，维持血管完整性并减轻缺氧引起的肺部炎症。

骨骼与脂肪组织中的hypoxamiRs：代谢与重塑的调节器

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  骨骼系统：miR-210在低氧环境下通过靶向DUSP1促进MAPK信号，从而增强成骨细胞分化和骨形成。同时，它通过EFNA3调控血管长入骨骼，对于骨折愈合至关重要。
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  脂肪组织：缺氧是肥胖状态下脂肪组织扩张的常见特征。miR-210在白色脂肪组织（WAT）中促进脂质储存，但在棕色脂肪组织（BAT）中却抑制其分化和产热功能，这可能是肥胖相关代谢功能障碍的一个机制。miR-21则通过调节PTEN和TGF-β信号，参与脂肪组织的纤维化和胰岛素抵抗。

癌症中的hypoxamiRs：肿瘤微环境的建筑师

肿瘤缺氧微环境是癌症恶性进展和治疗抵抗的主要驱动因素。癌细胞劫持hypoxamiRs来促进生存、侵袭和转移。

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  miR-210：在肺癌、结肠癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌和胶质瘤等多种癌症中高表达。它通过抑制凋亡、促进上皮-间质转化（EMT）、增强血管新生和引起代谢重编程（Warburg效应），帮助肿瘤细胞在缺氧环境中存活和扩散，并导致化疗和放疗抵抗。
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  miR-21：作为著名的“oncomiR”，通过靶向PTEN、PDCD4等多个肿瘤抑制因子，促进细胞增殖、抑制凋亡，并调节免疫应答，参与肿瘤的免疫逃逸。
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  miR-155：作为癌基因，通过靶向SOCS1等，维持促肿瘤的炎症微环境，并促进血管新生。
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  miR-424：通过抑制CUL2稳定HIF-α，放大缺氧反应，促进肿瘤血管生成。
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  miR-199a：在正常情况下可靶向HIF-1α和SIRT1，但在缺氧肿瘤中常被沉默，其丢失导致HIF信号通路持续激活。

hypoxamiRs作为生物标志物与治疗靶点

由于稳定性高且具有组织/病理特异性，hypoxamiRs（如miR-210， miR-21， miR-126）在血液等体液中的水平已成为缺血性疾病和多种癌症有前景的无创诊断和预后生物标志物。

在治疗方面，调控hypoxamiRs提供了比直接靶向HIF更具特异性和细微调控潜力的策略。抑制致癌性hypoxamiRs（如使用抗miR-155的Cobomarsen）或补充肿瘤抑制性hypoxamiRs（如miR-34a模拟物MRX34）在临床前模型中显示出疗效。然而，将miRNA疗法推向临床仍面临递送效率、组织靶向性、免疫原性和脱靶效应等挑战。

结论

综上所述，hypoxamiRs是细胞氧感知和应答网络中的关键节点。它们以高度情境依赖的方式整合缺氧信号，通过调控基因表达网络，在生理适应和病理进程中发挥核心作用。深入理解其跨组织作用原理，不仅深化了我们对缺氧生物学的认识，也为开发针对癌症、缺血性疾病、纤维化等缺氧相关疾病的创新诊断工具和精准疗法开辟了新的道路。未来的研究重点在于克服递送障碍，并实现对其功能在时空上的精确操控。