综述：糖皮质激素在反复种植失败中的治疗潜力：作用机制与联合治疗策略

《Cell Death Discovery》：Efficacy of glucocorticoids treatment in recurrent embryo implantation failure

本综述系统探讨了糖皮质激素（GCs）在反复种植失败（RIF）治疗中的应用潜力。文章深入剖析了GCs（如地塞米松、泼尼松/泼尼松龙）通过调节子宫内膜免疫微环境（如抑制uNK细胞活性、平衡Th1/Th2/Th17/Treg细胞比例）改善胚胎着床的作用机制，并重点评述了其单药及与低剂量阿司匹林（LDA）、低分子肝素（LMWH）等药物联合使用的临床疗效与争议。尽管现有证据显示GCs可能为特定RIF人群（如存在免疫异常者）带来获益，但其最佳用药方案（类型、剂量、时机）及长期安全性仍需更多高质量随机对照试验（RCT）验证。本文为探索RIF的免疫调节治疗提供了重要见解。

　　

反复种植失败（RIF）是辅助生殖技术（ART）中的一大挑战，其病因复杂，子宫内膜免疫因素日益受到重视。糖皮质激素（GCs）作为经典的免疫调节剂，因其抗炎和免疫抑制特性，被探索用于改善RIF患者的妊娠结局。本文将围绕GCs在RIF治疗中的作用机制、临床应用现状及联合治疗策略展开讨论。

糖皮质激素在RIF中的药理机制

GCs对葡萄糖代谢的调节作用而得名，其最显著的特性是抗炎和免疫抑制。子宫内膜中炎症因子过度表达被认为是RIF的重要诱因。子宫自然杀伤（uNK）细胞在子宫炎症中扮演关键角色，它们表达糖皮质激素受体和雌激素受体-β（ER-β）。使用GCs可以降低RIF女性异常升高的uNK细胞数量并调节其活性。这种对uNK细胞毒性的抑制，包括炎症因子的释放，为胚胎植入创造了更有利的子宫环境。研究还表明，GCs能够缓解因异常uNK细胞过度释放细胞因子而受抑制的滋养细胞生长和增殖。此外，GCs还能通过阻止巨噬细胞和免疫效应细胞浸润炎症部位，间接防止炎症加剧，减少前列腺素、活性氧以及白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的释放，促进子宫内膜恢复正常状态和健康胚胎着床。

地塞米松在RIF女性中的应用

地塞米松是一种合成的长效GCs，作用持续时间在36至54小时之间，半衰期约190分钟，具有免疫抑制、抗细胞凋亡、抗毒素和抗过敏等多种作用。它广泛应用于治疗各种炎症和自身免疫性疾病。然而，其胎盘通透性引起了临床关注，因为地塞米松可能通过胎盘转移干扰胎儿免疫和内分泌发育。母亲用药携带妊娠期糖尿病、高血压以及免疫抑制导致的感染风险增加等风险。这些安全性考虑导致在生殖领域使用地塞米松的临床试验相对较少，其对子宫内膜的作用研究也相对有限。

早期研究显示，在冻融胚胎移植前后口服地塞米松并未显著提高妊娠率。然而，近年来的研究开始关注地塞米松调节RIF患者外周血中Th1/Th2细胞比例失衡以及影响uNK细胞比例的能力。一项中国的试验发现，在冻融胚胎移植前一天进行地塞米松（5mg）宫腔灌注，可显著提高临床妊娠率，且流产率、生化妊娠率和多胎妊娠率无显著差异。后续研究再次证实了地塞米松宫腔灌注的有效性，并提示RIF患者可能比复发性流产（RPL）患者获益更多。

总之，地塞米松的宫腔灌注和口服给药代表了不同的治疗模式，各有其独特的药代动力学特征、给药方案和临床意义。虽然宫腔灌注在特定临床情境中显示出潜在优势，但现有证据受到方法学限制，包括样本量有限、患者群体异质性大以及治疗方案差异显著。需要精心设计的前瞻性研究来阐明这两种给药途径在RIF管理中的相对疗效和安全性。

泼尼松和泼尼松龙在RIF女性中的应用

泼尼松和泼尼松龙是两种常见的中效GCs，作用持续时间在12至36小时之间，半衰期约60分钟。泼尼松通过肝脏11-β羟类固醇脱氢酶1型迅速转化为具有生物活性的泼尼松龙。两者对身体有相似的作用，但泼尼松龙被认为是活性形式。两者均广泛用于临床治疗多种免疫相关疾病。研究发现它们可以维持调节性T细胞（Treg）功能并增加Treg细胞数量。此外，泼尼松可以在体外增加蜕膜免疫细胞中Treg细胞的比例，抑制炎性细胞因子的分泌，并减少Th17细胞的数量。

过去二十年间，泼尼松龙的应用已从RPL扩展到RIF病例。数项研究表明，在大约半数免疫系统过度激活的RIF病例中，泼尼松龙对子宫内膜的免疫谱有积极影响。一项回顾性研究显示，每日服用10mg泼尼松龙直至妊娠12周，可显著降低uNK细胞浓度，但并发症和妊娠结局无显著差异。一项英国的随机对照试验（RCT）发现泼尼松龙组与安慰剂组的活产率无显著差异，表明GCs可能并非对所有RIF患者普遍有效。近期中国一项大型多中心随机双盲安慰剂对照研究显示，对于RIF患者，10mg泼尼松龙治疗并未改善活产率，但生化妊娠流产和早产风险似乎有所增加。

鉴于这些不一致的发现，关于泼尼松龙在RIF中的效用尚无共识观点。泼尼松龙对RIF的预防作用可能与特定的剂量、干预时长和目标人群有关，这些尚未明确。需要进一步探索泼尼松龙的最佳剂量、时机和人群，为其临床应用提供更可靠的依据。

糖皮质激素在RIF中的联合用药策略

虽然GCs在RIF治疗中可能有一席之地，但目前支持其有效性和安全性的证据仍然不足。除非免疫系统发生显著改变，否则可能不需要使用GCs。最近的试验结果表明，更大剂量或更长疗程的GCs可能会提高疗效，但也会增加副作用风险。需要对GCs用于预防RIF的副作用进行全面评估。目前，GCs联合治疗RIF主要聚焦于三个方向：低剂量阿司匹林（LDA）、低分子肝素（LMWH）及其他相关药物。

糖皮质激素联合LDA

阿司匹林具有降低血液粘稠度、增加血流量的特性。这是通过抑制环氧合酶-1和减少血栓烷A₂（TXA₂）生成，导致血管扩张所必需的前列环素I₂（PGI₂）占优势来实现的。LDA在ART中通过改善子宫和卵巢血流，增强胚胎着床和支持早期妊娠起着关键作用。GCs联合LDA被认为具有协同作用，在移植过程中改善卵巢和子宫内膜血流，同时减少局部炎症，从而为胚胎着床创造更有利的环境。

然而，关于这种联合用药有效性的证据好坏参半且仍在涌现。先前研究表明泼尼松联合阿司匹林对患有各种自身免疫性疾病的女性有效。尽管大多数研究未包含无IVF或RIF病史的人群，也未报告不良反应，但这提示了GCs联合LDA对RIF患者的潜在益处，值得进一步研究验证其有效性。有研究显示在泼尼松基础上加用阿司匹林并未改善临床妊娠率或流产率。而其他研究者使用了左甲状腺素、阿司匹林和泼尼松龙（LT+ASA+P）的联合治疗方案，结果显示接受联合治疗的女性对促性腺激素的卵巢反应更高，妊娠率和着床率显著高于未治疗的抗甲状腺抗体（ATA）阳性患者。基于此，区分不同阶段对于制定有效治疗策略至关重要。

对于进行IVF治疗的自身抗体阳性患者，推荐辅助使用泼尼松和阿司匹林，数项研究已证实其益处。但这种联合治疗可能导致产科并发症，特别是早产和子痫前期。不同研究初始治疗时机的不一致导致结论各异。例如，有研究发现排卵诱导前三个月开始使用泼尼松（10mg/天）和阿司匹林（100mg/天），联合治疗组的受精率、妊娠率和着床率显著高于未治疗组，但联合治疗组的流产率也显著更高。另一项研究在排卵诱导前两周开始使用泼尼松和阿司匹林，显示该联合治疗提高了妊娠率并降低了流产率。还有研究从排卵诱导第一天开始同时使用泼尼松和阿司匹林直至临床妊娠，发现该联合治疗改善了卵母细胞质量和妊娠率。

同样，对于抗心磷脂抗体（ACA）阳性的患者，接受甲基泼尼松龙和阿司匹林治疗的患者，其受精率、妊娠率和着床率显著高于未治疗的ACA阳性患者。然而，两项荟萃分析显示单独使用阿司匹林对临床妊娠或活产率无显著益处。这表明阿司匹林在联合治疗中可能扮演不同的角色，尤其是在RIF患者中，其效果仍不确定。

总体而言，阿司匹林在辅助生殖治疗中起着至关重要的作用，但其与GCs联合使用的有效性，特别是在不同时机和剂量方案下，需要更深入的研究。此外，探索其他辅助治疗方法，如地塞米松联合ASA的疗效，也是有益的。只有通过更多的临床研究，才能更全面地了解这些治疗方法的有效性和安全性，为不孕症患者提供更好的辅助生殖治疗策略。

糖皮质激素联合LMWH

在对抗RIF的 proposed 方法中，国外推荐单独使用或联合GCs使用LMWH。使用这两种药物的原因是改善着床和胎盘过程。LMWH通过灭活Xa因子和增强抗凝血酶的作用发挥抗凝效应。此外，它还增加催乳素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的产生，抑制胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP1）的产生，并调节肝素结合表皮生长因子。因此，LMWH似乎在胚胎着床的各个阶段，从促进蜕膜化过程到帮助囊胚附着、分化、侵入子宫内膜以及早期胚胎生长，都起着积极作用。所有基础研究证据表明，LMWH和泼尼松龙至少在部分试验中具有改善着床的功效。

实际上，关于LMWH和泼尼松联合使用的临床数据目前有限。一项非随机临床试验显示，联合治疗组的临床妊娠率和粗活产率提高了两倍多。然而，同一家医院在2018年进行的一项涉及更多参与者的新研究显示，接受LMWH和泼尼松龙联合治疗组与未使用辅助药物组在妊娠率和流产率方面无显著差异。增加样本量似乎对结果有显著影响。埃及一项涉及更多患者（295名参与者）的前瞻性准随机对照研究，使用LMWH 1mg/kg/天联合泼尼松龙（20mg/天），发现联合治疗组的妊娠率和着床率显著高于对照组。依诺肝素是澳大利亚广泛使用的一种LMWH。研究表明，接受邦迪方案（泼尼松龙+依诺肝素）治疗的女性活产率显著高于常规方案，这可能归因于其对升高的NK细胞活性的调节作用。

尽管初步研究结果表明联合使用LMWH和泼尼松有改善妊娠结局的趋势，但由于样本量小，目前无法确认这种联合治疗的实际效果。值得注意的是，这些结果是在未设盲、未随机化的情况下获得的，可能受到未知混杂因素和选择偏倚的影响。因此，仍需要在大型多中心RCT中进一步验证联合治疗在RIF治疗中改善临床妊娠率和活产率的益处。

糖皮质激素、LDA、LMWH和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的联合治疗

泼尼松、阿司匹林、LMWH和IVIg的联合治疗是抗磷脂综合征（APS）诱导的RIF的常见治疗方法。IVIg可以通过免疫球蛋白的Fc部分与Fc或Fab受体相互作用，或被动作特异性抗体，来中和致病性自身抗体。此外，IVIg可以在内皮细胞水平阻断自身抗体的结合，从而消除抗磷脂抗体的促血栓形成作用和内皮细胞活化。IVIg还可以调节促炎和抗炎细胞因子的产生，并与补体激活相互作用。然而，IVIg治疗费用昂贵，限制了其广泛临床应用，且由于缺乏大规模临床试验，其有效性仍需进一步验证。

一项研究首次评估了泼尼松、阿司匹林、LMWH和IVIg联合治疗APS患者的有效性。结果显示，接受联合治疗的患者活产率显著高于仅接受传统泼尼松和阿司匹林治疗的患者。此外，综合治疗组的产科并发症发生率显著降低。与此相反，另一项研究关注黄体期联合治疗，并未观察到活产率的改善，可能由于未使用IVIG以及剂量不同所致。此外，研究人群存在显著差异。因此，联合治疗在更具体的RIF人群中的疗效值得进一步研究。

无疑，研究之间存在显著的异质性，甚至在RIF患者的定义上也是如此。上述研究未设盲，纳入标准严格性有限。未来需要大规模RCT来确认综合治疗在APS诱导的RIF中的疗效和副作用。此外，综合治疗在提高活产率和降低产科发病率方面的趋势仍值得进一步研究。

糖皮质激素联合孕激素

孕激素是一种性类固醇激素，对维持妊娠至关重要。它通过调节母体免疫系统，诱导孕酮诱导的阻断因子来抑制NK细胞活性、Th2优势细胞因子以及母体免疫细胞产生半乳糖凝集素-1。一项系统评价和荟萃分析表明，早期使用孕激素对复发性流产女性有显著益处，提示使用孕激素可能有助于预防早期妊娠风险。此外，一项研究针对不明原因RIF女性，采用了包括大剂量孕激素（1200毫克/天）和泼尼松龙（20毫克/天）在内的联合治疗方法。孕激素给药从取卵日开始，持续至胚胎移植后8周，而泼尼松龙补充从卵巢刺激的第三天开始，并辅以维生素E。结果显示，接受这种联合治疗的女性活产率达到50%。免疫学分析也报告了白细胞介素18（IL-18）/肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK） mRNA比值和白细胞介素15（IL-15）/成纤维细胞生长因子诱导性（Fn-14） mRNA比值的下降，进一步表明该治疗方案对改善妊娠结局的积极影响。

随着虚拟筛选和分子动力学模拟等算法的出现，研究人员首次研究了泼尼松和孕激素在抑制RIF患者TNF-α中的潜在作用。泼尼松和孕激素倾向于与TNF-α良好结合。在这种情况下，抑制TNF-α可能对RIF患者的治疗有效。

总的来说，泼尼松和孕激素联合用药在解决IVF后胚胎着床失败方面显示出潜在益处。然而，需要进行彻底的临床试验和深入的作用机制研究，以充分验证这种联合疗法的有效性和安全性。此类研究工作将有助于制定更有效的辅助生殖策略，以提高女性的生育能力。

糖皮质激素联合羟氯喹（HCQ）

羟氯喹（HCQ）被认为对孕妇是安全的免疫抑制剂。具体来说，HCQ可以下调Th17相关细胞因子和功能，并上调Treg相关细胞因子和功能。由于其免疫调节和抗炎特性，推荐在整个妊娠期用于系统性红斑狼疮（SLE）病例。一项回顾性分析显示，尽管治疗组在活产率、临床妊娠率等关键指标上未显示出统计学显著差异，但总体趋势表明治疗可能对改善妊娠结局有积极影响。在此基础上，进一步探索了从月经第三天开始联合使用泼尼松（10毫克/天）和羟氯喹（200毫克/天）的治疗方案。他们发现，该方案可以显著提高免疫阳性患者的着床率、生化妊娠率和临床妊娠率，同时降低妊娠丢失率。此外，研究揭示泼尼松联合HCQ组的受精率、着床率和临床妊娠率显著高于单独使用泼尼松组。然而，这些都是回顾性研究，样本量有限，因此结论的临床适用性有限。需要更多前瞻性研究和大规模RCT来更深入地了解泼尼松联合HCQ治疗方案在RIF患者新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植周期中的价值。

糖皮质激素联合抗生素

慢性子宫内膜炎（CE）是子宫内膜的持续性炎症，口服抗生素是治疗CE的主要途径。它们通过杀灭细菌增加子宫内膜的容受性，从而改善妊娠着床。

一项研究发现，与单独口服抗生素相比，口服多西环素联合宫腔内灌注庆大霉素和地塞米松可显著改善结局，着床率、临床妊娠率、持续妊娠率和活产率更高。另一项研究报道，使用地塞米松联合庆大霉素或克林霉素宫腔灌注，77.98%的患者实现了子宫内膜组织学（EC）缓解，联合治疗组的着床率和临床妊娠率高于对照组。然而，其他研究显示了相互矛盾的结果；例如，一项涉及RIF患者的研究发现，接受不同抗生素治疗组之间的结局无显著差异。

研究表明，GCs与抗生素联用可改善生殖结局，尽管存在一些相互矛盾的结果。需要进一步研究评估每位RIF患者的子宫内膜容受性和局部免疫状态，以验证地塞米松在调节免疫环境和改善子宫内膜容受性方面的作用。未来的研究应侧重于个体化治疗方法，评估子宫内膜容受性，并进行高质量的随机临床试验以确定最有效的方案。此外，开发新型给药系统，如宫内缓释系统和可生物降解的纳米载体，可以提高治疗效果和生物利用度。

糖皮质激素联合脂肪乳

脂肪乳是一种静脉脂肪乳剂，含有20克大豆油、1.2克磷脂、2.25克甘油和注射用水，已在生殖医学中显示出潜在的免疫调节作用，特别是在降低NK细胞活性和增强子宫内膜容受性方面。虽然其对免疫系统的整体机制作用尚不清楚，但当与GCs联合使用时，该疗法旨在协同调节免疫环境，可能通过短链脂肪酸刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）介导，从而改善着床结局。研究表明脂肪乳可以影响Th1/Th2平衡，使其向有利于成功着床的Th2优势反应转变。脂肪乳和GCs都能抑制NK细胞毒性，可能导致更具容受性的子宫内膜环境。此外，一项多中心队列研究评估了包含皮质类固醇和静脉脂肪乳输注的免疫调节疗法对接受辅助生殖的RIF女性活产率的影响。结果表明，治疗组的活产率显著高于对照组。一项涉及105名RIF受试者的RCT发现，接受脂肪乳治疗的女性的临床妊娠率是安慰剂组的3.1倍。因此，脂肪乳对于有RIF病史的女性是一种有效且安全的疗法，而最好的前进方向可能是比较接受脂肪乳后成功活产的女性和未成功活产女性的免疫学检测结果。在完全理解子宫内膜容受性的复杂性之前，进行更大规模、更有说服力的随机对照研究的重要性再怎么强调也不为过。

糖皮质激素联合TNF-α抑制剂

研究确定肿瘤坏死因子-α（TNF-α）这种促炎细胞因子水平升高是免疫介导着床失败的一个促成因素。此外，TNF-α抑制剂，如英夫利昔单抗和阿达木单抗，已被提议作为调节RIF中过度炎症反应的潜在治疗方法。TNF-α抑制剂可降低促炎细胞因子水平，可能创造有利于着床的免疫谱。当与GCs联合使用时，TNF-α抑制剂的免疫调节作用可能会增强。皮质醇通过抑制T细胞活化和减少细胞因子分泌来缓解全身炎症，从而优化免疫耐受。另一方面，TNF-α抑制剂特异性靶向TNF-α，抑制其在局部和全身炎症中的作用。这两种药物的联合使用通过协同效应改善免疫反应：皮质醇抑制免疫系统的过度激活，增加Treg细胞，促进免疫耐受；TNF-α抑制剂降低Th1细胞活性，促进Th2细胞平衡，从而维持免疫稳态。这种组合不仅改善了全身炎症，还优化了子宫内膜的免疫环境，有利于胚胎着床。此外，TNF-α抑制剂可能通过降低卵泡液中的TNF-α水平来促进卵泡发育和卵母细胞质量，而皮质醇则通过调节免疫耐受和维持内分泌平衡来支持生殖功能。总之，TNF-α抑制剂和皮质醇的协同作用，通过多种免疫调节机制，改善子宫内膜容受性并支持成功妊娠。然而，一项系统评价和荟萃分析评估了TNF-α抑制剂和GCs在改善生殖结局方面的功效，结论是现有证据不足以支持在接受IVF的女性中常规使用这些免疫疗法来提高活产率或预防特发性复发性流产。

结论

RIF是一种具有挑战性的不孕症状况，尚无统一的诊断和治疗标准。RIF的免疫学复杂且尚未完全了解，uNK细胞、T细胞等免疫细胞起着关键作用，并代表潜在的治疗靶点。GCs作为常用的免疫调节剂，可以抑制子宫内膜炎症，降低子宫细胞毒性细胞活性，改善着床环境。然而，其在治疗RIF方面的有效性和安全性的证据并不一致。不同类型、剂量、途径和时机的GCs可能产生不同的效果和副作用，需要个体化治疗方案。因此，在使用GCs预防RIF时应谨慎。需要进行更多大规模、多中心、随机对照试验来验证其有效性，阐明作用机制，并考虑个体差异。目前关于GCs联合治疗的研究主要集中在其与LDA和LMWH的联用上。未来研究应探索GCs与其他免疫调节剂（如羟氯喹、脂肪乳、TNF-α抑制剂）或抗生素联合使用的潜力，并利用组学技术和人工智能识别可能从GCs治疗中获益的特定RIF亚群。开发靶向子宫内膜的局部给药系统可能最大化疗效同时最小化全身副作用。最终，通过精心设计的临床试验和基础研究相结合，有望为RIF患者制定出更有效、更安全的基于GCs的个体化免疫调节策略。