LGP2阻滞MDA5易位启动抗病毒信号传导：新型免疫调控机制解析

《Cell Research》：LGP2 stops MDA5 translocation to start antiviral signaling

语 本研究针对MDA5（Melanoma Differentiation-Associated gene 5）如何精准识别病毒长双链RNA（dsRNA）并避免自发激活的难题，通过单分子成像技术发现LGP2可作为"路障"终止MDA5的ATP依赖性移动簇（ATM clusters）易位，促进其形成信号传导 competent 的 filaments，从而激活MAVS线粒体抗病毒信号蛋白。该机制阐明了RLRs（RIG-I-like receptors）家族成员协同调控免疫应答的新范式，为自身免疫疾病治疗提供新靶点。

　　

在病毒入侵的战场上，先天免疫系统是人体第一道防线，其中RIG-I样受体（RIG-I-like receptors, RLRs）家族扮演着"哨兵"角色，专门识别病毒RNA。然而，家族成员MDA5（Melanoma Differentiation-Associated gene 5）如何区分病毒长双链RNA（dsRNA）与自身短RNA分子，避免误伤正常细胞，一直是未解之谜。更棘手的是，MDA5在细胞内易形成自发聚集，可能引发不受控的免疫反应，甚至导致自身免疫疾病。传统理论认为MDA5通过沿dsRNA组装 filaments 实现长度识别，但对其动态调控机制知之甚少。

韩国高丽大学团队在《Cell Research》发表的研究中，首次捕捉到MDA5像"巡逻车"一样沿dsRNA单向移动的实时画面。他们发现，多个MDA5分子通过CARD（caspase activation and recruitment domains）结构域形成松散且动态的ATP依赖性移动簇（ATM clusters），而另一家族成员LGP2则像"路障"般锚定在dsRNA上，强制中止MDA5易位，将其重组为稳定的信号 filaments，进而激活MAVS（mitochondrial antiviral signaling protein）启动干扰素应答。

关键实验技术

研究采用流场拉伸RNA结合单分子荧光成像技术，实时追踪单个MDA5分子及ATM clusters在长dsRNA上的运动轨迹；通过ATP酶突变体构建及体外结合实验，验证ATP水解对MDA5易位及 filaments 稳定性的调控作用；利用免疫共沉淀和结构域互作分析揭示LGP2通过 helicase 结构域直接结合MDA5的分子机制。

研究结果

MDA5以ATP驱动的方式沿dsRNA单向易位

单分子成像显示，MDA5在dsRNA上形成动态的ATM clusters并持续移动，其运动方向具有单向性。ATP水解活性是易位必需条件，ATP酶突变体MDA5则丧失移动能力，形成异常稳定的 filaments。

LGP2通过阻滞MDA5易位促进信号 filaments 组装

LGP2与dsRNA结合后几乎不移动，其 helicase 结构域直接结合MDA5，强制中止后者易位。这种"碰撞阻滞"效应促使松散ATM clusters转化为紧密的 head-to-tail 堆叠 filaments，为CARD结构域互作及MAVS招募创造空间。

LGP2结合偏好调控 filaments 长度识别机制

LGP2对dsRNA末端具有更高亲和力，可能引导MDA5从末端起始组装长 filaments。实验中因RNA末端被生物素固定，LGP2转而结合内部位点，导致形成多个微 filaments，这为解释MDA5如何区分RNA长度提供了新视角。

结论与意义

该研究揭示了RLRs家族内部"运动调控"的全新范式：MDA5的ATP依赖性易位避免其自发聚集，而LGP2作为"分子刹车"精准启动信号传导。这不仅解释了病毒长dsRNA识别的动态机制，更为理解自身免疫疾病（如MDA5 ATP酶突变体患者中观察到的过度激活）提供了分子基础。未来针对LGP2-MDA5互作界面的药物设计，或可成为调控免疫应答的新策略。