综述：白细胞介素-1（IL-1）家族细胞因子在炎症与免疫中的作用

《Cellular & Molecular Immunology》：IL-1 family cytokines in inflammation and immunity

本综述系统阐述了IL-1家族细胞因子在天然免疫、获得性免疫及慢性疾病中的核心作用。文章深入解析了IL-1系统（包括激动剂、受体拮抗剂、诱骗受体等）的复杂调控网络，及其在感染、自身免疫性疾病、心血管疾病、代谢综合征和癌症等病理过程中的双向调节功能。作者强调靶向IL-1信号通路（如Anakinra、Canakinumab等临床药物）的治疗策略，为炎症驱动性疾病的精准干预提供了重要理论依据。

　　

IL-1系统的组成与功能

白细胞介素-1（IL-1）家族包含7种激动剂（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α/β/γ）、3种受体拮抗剂（IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38）和1种抗炎细胞因子（IL-37）。其受体家族由11个成员构成，通过形成五种功能性信号复合物（如IL-1R1/IL-1RAcP、IL-18Rα/IL-18Rβ等）激活保守的MyD88-NF-κB信号通路。该系统通过拮抗剂、诱骗受体（如IL-1R2、IL-18BP）和抑制性受体（如IL-1R8/SIGIRR）实现精细负向调控，防止过度炎症反应。

关键细胞因子的独特生物学特性

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  IL-1α与IL-1β：虽共享IL-1R1受体，但IL-1β需经NLRP3炎症小体激活的caspase-1切割成熟，而IL-1α前体具固有活性，可作为"警报素"在细胞坏死时诱发无菌性炎症。IL-1α还能通过核定位信号入核调控基因表达。
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  IL-18：作为I型免疫应答关键诱导因子，与IL-15协同促进NK细胞和Th1细胞产生IFN-γ。其活性受IL-18BP（IL-18结合蛋白）负调控。
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  IL-33：核内储存的警报素，通过ST2/IL-1RAcP受体激活ILC2和Th2细胞，驱动II型免疫应答。在过敏、寄生虫感染及组织修复中发挥双重作用。
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  IL-36：上皮细胞来源的炎症放大器，通过IL-36R/IL-1RAcP信号参与银屑病、炎症性肠病等病理过程。IL-36Ra基因突变可导致DITRA（缺乏IL-36受体拮抗剂性疾病）。
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  IL-37与IL-38：抗炎细胞因子。IL-37通过IL-18Rα/IL-1R8复合物抑制天然免疫应答；IL-38可能通过拮抗IL-36R及调控IL-1R9发挥免疫抑制功能。

免疫应答的调控新机制

中性粒细胞被发现是IL-1β的重要来源，其通过独特的不依赖焦亡的炎症小体激活途径维持抗菌功能。IL-1β驱动的"训练免疫"现象通过表观遗传重编程（如HIF-1α介导的代谢转向）使髓系祖细胞和成熟细胞对二次刺激产生增强应答。该过程同时受到IL-37和IL-38的负向调控。

疾病机制与靶向治疗进展

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  感染性疾病：IL-1家族成员在抗细菌（如肺炎链球菌）、真菌（如白色念珠菌）及病毒（如SARS-CoV-2）免疫中起核心作用。COVID-19中IL-1信号过度激活与细胞因子风暴相关，Anakinra治疗可改善重症患者预后。
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  慢性炎症性疾病：动脉粥样硬化斑块内胆固醇晶体激活NLRP3炎症小体，驱动IL-1β介导的血管炎症。CANTOS研究证实Canakinumab可降低心血管事件风险。在阿尔茨海默病中，Aβ肽通过激活小胶质细胞NLRP3炎症小体促进神经炎症。
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  自身炎症/自身免疫疾病：NLRP3、NLRC4等炎症小体组分基因突变导致CAPS（冷吡啉相关周期性综合征）、FMF（家族性地中海热）等疾病。IL-1阻断剂（如Rilonacept）已成为标准疗法。新发现的IL-1R1突变（LIRSA）揭示了受体对IL-1Ra敏感性丧失的新型致病机制。

展望

IL-1系统作为炎症网络的核心枢纽，其靶向治疗已从自身免疫疾病拓展至心血管代谢性疾病、神经退行性变及肿瘤免疫治疗领域。新型选择性抑制剂（如Rilabnacept）和NLRP3小分子抑制剂的发展将为精准免疫调控提供新策略。