综述：利用代谢性细胞死亡进行癌症治疗

《Nature Reviews Cancer》：Exploiting metabolic cell death for cancer therapy

本综述深入探讨了铁死亡(ferroptosis)、双硫死亡(disulfidptosis)和铜死亡(cuproptosis)这三种代谢性细胞死亡途径的调控机制、相互作用及其在癌症治疗中的应用潜力，为开发靶向代谢脆弱性的创新疗法提供了重要视角。

　　

代谢性细胞死亡：从机制到癌症治疗新策略

细胞死亡抵抗是癌症的一个标志性特征，它驱动肿瘤进展并限制治疗效果。近年来，代谢性细胞死亡通路被确定为癌症的特异性脆弱环节，其中铁死亡(ferroptosis)是研究最为深入的，而铜死亡(cuproptosis)和双硫死亡(disulfidptosis)作为新近发现的通路，各自由独特的代谢扰动触发。

铁死亡(ferroptosis)的调控网络

铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，由脂质过氧化物的累积驱动。其核心调控机制涉及谷胱甘肽(GSH)代谢和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的活性。当GPX4活性受到抑制或细胞内还原系统失衡时，脂质过氧化物无法被及时清除，最终导致细胞膜损伤和死亡。在癌症中，许多肿瘤细胞表现出对铁死亡的高度敏感性，这为靶向癌细胞的代谢弱点提供了机会。

铜死亡(cuproptosis)的新机制

铜死亡是近期被阐明的一种细胞死亡方式，其特征是铜离子诱导的细胞毒性。过量的铜离子会导致脂酰化蛋白质的聚集和蛋白毒性应激，最终引发细胞死亡。这一通路与线粒体呼吸链密切相关，特别是三羧酸(TCA)循环中的关键酶。靶向铜稳态已成为癌症治疗的一个新兴策略。

双硫死亡(disulfidptosis)的独特通路

双硫死亡由细胞内二硫键应激触发，当细胞无法维持适当的氧化还原平衡时，异常的二硫键在蛋白质中形成，导致蛋白质错误折叠和功能丧失。葡萄糖代谢异常是诱发双硫死亡的关键因素，特别是在葡萄糖饥饿条件下，癌细胞更易发生这种形式的死亡。

代谢性细胞死亡通路间的相互作用

这些代谢性细胞死亡通路并非孤立存在，而是存在复杂的crosstalk。例如，铁代谢异常可能影响铜稳态，而氧化还原状态的改变可能同时影响铁死亡和双硫死亡的敏感性。理解这些通路之间的相互作用对于设计联合治疗策略至关重要。

靶向代谢性细胞死亡的癌症治疗前景

利用代谢性细胞死亡通路开发癌症疗法面临诸多挑战，包括肿瘤微环境的异质性和代偿机制的激活。然而，这些通路为克服传统治疗耐药性提供了新思路。未来的研究方向应包括开发特异性诱导剂、识别生物标志物以及探索合理的联合治疗方案，从而实现对癌症的精准打击。