Cell：肿瘤表面发现“陨石坑”，可促进肿瘤杀伤

　　

免疫检查点阻断（ICB）疗法通过重新激活CD8+ T细胞来对抗肿瘤，显著延长了患者的预期寿命和生存期。

ICB可诱导CD8+ T细胞浸润，进而导致肿瘤坏死、纤维化和体积缩小。然而，浸润性T细胞实现局部肿瘤杀伤的具体机制尚不明确。

哈佛大学、丹娜法伯癌症研究院等机构的研究人员近日发现，黑色素瘤细胞表面存在一些类似陨石坑的结构，这些结构作为免疫枢纽，已成为肿瘤杀伤的主战场。

这项研究成果于10月17日发表在《Cell》杂志上。据介绍，这些凹陷结构有望预示着免疫治疗的成功。

研究人员构建了转基因斑马鱼，并改造水流系统以实现15小时以上的活体延时共聚焦成像，这使得他们能够追踪浸润性CD8+ T细胞在肿瘤三维结构中的迁移轨迹。

通讯作者、哈佛干细胞与再生医学系的Leonard Zon博士表示：“我们发现，CD8+ T 细胞并非在整个肿瘤表面巡视，而是聚集在黑色素瘤边缘的凹陷结构，与黑色素瘤细胞形成持久的相互作用。”

“我们将这些结构命名为抗原呈递与T细胞结合和保留区（CRATER，意为陨石坑），并观察到在免疫刺激后，CRATER结构会扩张并促进针对肿瘤的有效免疫反应。”

研究人员还在人类黑色素瘤样本中发现了CRATER。此外，他们在人类肺癌中也发现了类似的结构，这表明CRATER不仅限于黑色素瘤，也可能在其他实体瘤中形成。

人类黑色素瘤的多重成像分析显示，CRATER结构优先聚集CD8+ T细胞以及PD-L1+ CD163+树突状细胞。

到目前为止，ICB治疗的效果评估主要依赖于肿瘤坏死和纤维化的程度。尽管CD8+ T细胞浸润与患者生存率和治疗结局相关，但缺乏直接证据来说明免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用。

研究人员发现，对ICB治疗产生应答的患者中，CRATER结构数量显著增加；而治疗后疾病进展的患者则表现为CD8+ T细胞弥漫在整个肿瘤实质，而CRATER数量稀少。

“经过全面的临床验证，并结合其他分析，CRATER或许有助于更准确地评估治疗效果并改善治疗结局，” Zon博士谈道。

总的来说，这项研究发现肿瘤-基质界面存在特定的物理区域——CRATER，CD8+ T细胞高度识别该区域中的肿瘤。这些区域促进了治疗过程中的抗肿瘤免疫反应。

研究团队正计划开展一项前瞻性临床试验，以测试CRATER是否是ICB成功的最佳标志物。