幼年期声音暴露塑造成年小鼠性别依赖性听觉偏好的神经机制

《Cell Reports》：Sound preferences in mice are sex dependent

本研究针对早期听觉经验如何影响成年后声音偏好的性别二态性这一关键问题，通过让幼鼠在关键期（P7-P40）暴露于音乐（贝多芬第九交响曲第一乐章）或寂静环境，并结合行为学测试和宽场钙成像技术，发现声音偏好行为、听觉皮层（AC）神经反应及其间关系均呈现显著性别差异：早期经历主要影响雄性小鼠行为，而雌性小鼠的AC神经活动与音乐偏好呈显著负相关。该成果发表于《Cell Reports》，为理解早期经验依赖的神经可塑性及性别差异提供了新视角。

　　

在我们周围，声音无处不在，它们不仅传递信息，更常常承载着情感。从婴儿对语音的天生偏好，到成人听到特定音乐时产生的愉悦感，声音偏好深深影响着我们的行为与情绪。这种偏好究竟是先天注定，还是后天塑造？科学家们长期致力于揭示其背后的神经机制。以往研究表明，人类对音乐等声音的偏好与大脑奖赏系统（如伏隔核NAcc和腹侧被盖区VTA）的活动密切相关，且听觉皮层（AC）与这些脑区的功能连接在偏好形成中起关键作用。然而，由于人类研究的局限性，在动物模型中探索这一问题显得尤为重要。

小鼠作为模式生物，其听觉系统在出生后早期具有高度的可塑性，存在特定的“关键期”。在此期间，听觉经验能长期改变听觉皮层的环路结构和功能，并影响成年后的行为。已有研究提示，幼年期接触特定声音环境可能使成年小鼠对其产生偏好，但这些研究多集中于雄性动物，且缺乏对神经活动与行为间关系的深入探讨。雌性个体的行为是否受同样机制调控？大脑如何编码这种偏好？这些问题仍有待解答。

为了回答这些问题，以色列希伯来大学的研究团队在《Cell Reports》上发表了他们的最新研究。他们系统性地考察了幼年期（P7-P40）暴露于音乐或寂静环境对成年小鼠声音偏好行为的影响，并利用宽场钙成像技术记录了同一批小鼠听觉皮层的神经活动，首次揭示了这种行为与神经反应之间的关系存在显著的性别二态性。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，他们设计了系统的声音暴露范式，将幼鼠分组暴露于音乐、寂静或啁啾声（chirps）环境中。其次，他们使用行为学实验（音乐vs寂静偏好测试）来量化成年小鼠的声音选择行为。最后，他们通过宽场钙成像技术，在麻醉状态下记录小鼠听觉皮层对多种声音刺激（包括纯音、宽带噪声和复杂声音）的神经反应。实验所用小鼠为C57BL/6品系，包括雄性和雌性。

性别依赖性音乐偏好

行为学测试结果出人意料地显示出强烈的性别差异。在音乐与寂静的选择中，早期经历对雄性小鼠的行为产生了显著影响，而对雌性小鼠的影响则相对较小。具体而言，暴露于寂静环境的雄性小鼠表现出对寂静区的强烈偏好，而暴露于音乐的雄性小鼠则表现出与幼稚对照组相似的行为模式，即部分个体偏好音乐，部分偏好寂静。重要的是，与幼稚对照组相比，暴露于音乐并未使雄性小鼠更偏好音乐，反而是暴露于寂静或啁啾声环境导致了它们对音乐区的回避。相比之下，雌性小鼠的各实验组（幼稚、音乐暴露、寂静暴露）都表现出较大的个体差异，但总体上，音乐暴露和寂静暴露的雌性小鼠在音乐区停留的时间略多于幼稚对照组。这些结果表明，早期声音暴露对声音偏好的影响是性别依赖的，并且在雄性中，这种效应更多地表现为对不熟悉声音环境的回避，而非对熟悉声音的偏好增强。

音乐与寂静暴露均抑制神经反应

通过对听觉皮层进行宽场钙成像，研究人员发现，无论是音乐暴露还是寂静暴露的小鼠，其听觉皮层对声音刺激的峰值钙反应均比幼稚对照组显著减弱。这种抑制效应在不同声音类型（纯音、宽带噪声、熟悉声音）上均有体现。尽管音乐暴露组和寂静暴露组之间的平均神经反应也存在一些细微差异（例如，对熟悉声音的反应在雌性音乐暴露组中更大，而在雄性中则相反），但组间变异性远大于组间平均差异。值得注意的是，啁啾声暴露的雄性小鼠其神经反应模式与寂静暴露组相似，而与音乐暴露组不同，进一步证明了暴露声音的特异性。

行为与神经活动的相关性存在性别差异

本研究最引人注目的发现在于神经活动与偏好行为之间的关系因性别而异。在雄性小鼠中，听觉皮层的反应强度与在音乐区停留的时间之间没有显著相关性。然而，在雌性小鼠中，这种相关性却非常显著，且为负相关：即听觉皮层反应越强的雌性个体，在音乐区停留的时间反而越短。这种负相关在所有测试的声音类型（纯音、宽带噪声、复杂声音）上都一致存在。

研究结论与意义

该研究得出结论：幼年期听觉经验对成年后的行为及大脑神经活动具有持久影响，且这些影响表现出明显的性别二态性。这意味着雄性和雌性小鼠可能通过不同的神经机制来处理声音偏好。

讨论部分对结果进行了深入阐释。关于行为学发现，研究者提出，早期声音暴露对雄性小鼠的影响本质上是诱导了对不熟悉声音的回避，而非对熟悉声音的吸引。对于雌性小鼠较大的行为变异性，作者考虑其可能与动情周期有关，但认为这并非观察到的巨大性别差异的主要原因。在神经反应方面，早期暴露于频谱时序丰富的音乐或经历每日声学环境的切换（如寂静暴露组），均可能导致听觉皮层反应的普遍抑制，这与之前使用宽带声音的研究结果一致。

最具启发性的的是对神经行为相关性的解读。研究者推测，在雌性小鼠中，听觉皮层的活动参与调节了声音偏好，而这种调节在雄性中较弱或不存在。他们进一步将这一发现与人类研究中奖赏系统（如VTA和多巴胺释放）的作用联系起来，提出了一个有趣的假设：听觉皮层到VTA的信息流在雌雄小鼠中存在差异。在雌性中，较强的听觉皮层活动可能通过抑制VTA内的GABA能神经元，从而间接抑制多巴胺神经元活动，导致偏好行为减弱（表现为负相关）；而在雄性中，听觉皮层对VTA的调控可能较弱，因此未观察到显著相关性。

这项研究的重要意义在于它强调了在神经科学研究中考虑性别因素的重要性。它揭示了过去基于雄性动物的研究结论可能无法直接推广到雌性个体。声音偏好这种看似简单的行为，其背后的神经机制在雄性和雌性中可能截然不同。这为理解大脑如何根据不同性别和经验优化其功能提供了新的思路，并对未来研究听觉处理、神经可塑性以及相关精神疾病的性别差异具有重要的启示作用。研究的局限性包括行为测试的无条件性导致无法重复测量、宽场钙成像的空间分辨率限制以及所用小鼠品系的听力范围特性，这些都为后续更精细的研究指明了方向。