基于丽莎夫托克拉克斯（APG-2575）的疗法在慢性淋巴细胞白血病患者中的安全性、耐受性和药代动力学：1b/2期研究

Lisaftoclax单用或联合Rituximab/Acalabrutinib治疗复发/难治性CLL安全有效，5-7天剂量递增方案低TLS发生率，联合ORR达97.7%，药代无显著相互作用。

　　

背景与意义

BCL-2抑制剂（BCL-2i）和BTK抑制剂（BTKi）是治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的有效药物，但其使用受到治疗耐药性和不耐受性的挑战。本研究评估了丽莎夫托克拉克斯（Lisaftoclax）单独使用或与利妥昔单抗（rituximab）或阿卡拉布替尼（acalabrutinib）联合使用的安全性、疗效和药代动力学。丽莎夫托克拉克斯的每日剂量在5-7天内逐渐增加（具体取决于目标剂量），这一过程是安全且耐受性良好的，肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率较低。在之前接受过BCL-2i或BTKi治疗的患者中也观察到了疗效反应，并且当丽莎夫托克拉克斯与利妥昔单抗或阿卡拉布替尼联合使用时，其药代动力学特征没有显著变化。这些发现表明，缩短丽莎夫托克拉克斯的剂量递增时间是可行且安全的。此外，这些结果还提示丽莎夫托克拉克斯联合疗法可能对晚期或曾接受过治疗的CLL患者（包括之前使用过维奈托克拉克斯（venetoclax）的患者）具有潜在的治疗价值。

要点

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丽莎夫托克拉克斯的每日剂量在5-7天内逐渐增加，肿瘤溶解综合征的发生率较低

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丽莎夫托克拉克斯单独使用或与利妥昔单抗或阿卡拉布替尼联合使用，安全性良好

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利妥昔单抗或阿卡拉布替尼对丽莎夫托克拉克斯的药代动力学没有不良影响

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所有基于丽莎夫托克拉克斯的疗法的总体反应率均令人鼓舞

总结

背景

尽管近年来慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗取得了进展，但耐药性和不耐受性仍然是治疗的难题。丽莎夫托克拉克斯是一种选择性的小分子口服BCL-2抑制剂。

方法

丽莎夫托克拉克斯的给药方式是从每日剂量逐渐增加开始（具体取决于目标剂量，持续5-7天），随后进行单药治疗，并配合六个28天的利妥昔单抗周期或持续阿卡拉布替尼治疗（ClinicalTrials.gov: NCT04215809）。主要研究终点是安全性和耐受性（第1b和2阶段），疗效（第2阶段），而药代动力学特征是次要终点。

结果

在176名患者中，154名（87.5%）为复发性/难治性CLL患者，22名（12.5%）为未接受过治疗的CLL患者。5名患者（2.8%）出现了肿瘤溶解综合征（TLS）（2例临床病例，3例实验室检测结果）。任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs）包括67名患者（38.1%）出现中性粒细胞减少症，51名患者（29.0%）出现腹泻或贫血，63名患者（35.8%）感染了COVID-19。3级或更严重的细胞减少症发生在53名患者（30.1%）中，其中中性粒细胞减少症占30.1%，血小板减少症占15.0%。没有因治疗相关原因而中断治疗或导致死亡的情况。丽莎夫托克拉克斯单药治疗的总体反应率为67.4%（29/43），丽莎夫托克拉克斯与利妥昔单抗联合治疗的总体反应率为84.6%（33/39），丽莎夫托克拉克斯与阿卡拉布替尼联合治疗的总体反应率为97.7%（85/87）。在丽莎夫托克拉克斯与阿卡拉布替尼联合治疗的队列中，包括22名未接受过治疗的患者和65名复发性/难治性患者，其中14名患者之前使用过维奈托克拉克斯。这些患者的总体反应率为92.9%（13/14）；100%（8/8）的患者未使用过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），83.3%（5/6）的患者之前使用过BTKi，64.3%（9/14）的患者对维奈托克拉克斯耐药。利妥昔单抗或阿卡拉布替尼并未改变丽莎夫托克拉克斯的药代动力学特征。

结论

丽莎夫托克拉克斯的每日剂量在5-7天内逐渐增加至400或800毫克，并持续单独使用或与利妥昔单抗或阿卡拉布替尼联合使用，耐受性良好，并在CLL患者中取得了疗效反应，同时未出现具有临床意义的药代动力学相互作用。

资助

Ascentage Pharma Group Corp Ltd.（香港）。

图形摘要

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