达巴万星单次1500mg剂量治疗慢性假体关节感染的疗效、安全性及群体药代动力学研究

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Efficacy, safety, and population pharmacokinetics of a single 1500mg dose of dalbavancin for short-term therapy in patients with chronic prosthetic joint infections

本研究首次报道了单次1500mg达巴万星（dalbavancin）作为序贯疗法治疗革兰阳性慢性假体关节感染（CPJI）的疗效、安全性及群体药代动力学特征。通过两阶段翻修手术联合载抗生素骨水泥间隔器治疗的患者队列显示，该方案可实现94.7%的微生物学治愈率，且蒙特卡洛模拟证实其对MIC≤0.25mg/L的病原体可维持?AUC0-24h/MIC≥50达3-4周。这一创新策略为CPJI的短程治疗提供了循证依据，凸显了长效抗生素在优化临床管理中的价值。

　　

引言

慢性假体关节感染（CPJI）是关节置换术后严重的并发症，其标准治疗方案包括两阶段翻修手术，即首次手术移除感染假体并植入载抗生素骨水泥间隔器，随后进行4-6周全身抗生素治疗，旨在为二期手术植入新假体前彻底清除感染。革兰阳性细菌，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS），是CPJI最常见的致病菌，且常呈现多重耐药特性。达巴万星作为一种长效脂糖肽类抗生素，对多种革兰阳性菌具有持久的抗菌活性，近年来在骨关节感染中的超说明书应用逐渐增多，但其在CPJI特定人群中的药代动力学特征和最佳给药策略尚不明确。

材料与方法

本研究为一项回顾性、观察性、多中心临床研究，纳入两家西班牙医院收治的接受两阶段翻修手术的CPJI患者。所有患者均于一期手术后接受约2周静脉抗生素治疗（主要为万古霉素或达托霉素），随后序贯给予单次1500mg达巴万星静脉输注。研究通过定期随访采集血浆样本，采用经过验证的超高效液相色谱-串联质谱法测定达巴万星总浓度。群体药代动力学分析使用Monolix软件进行模型构建与验证，并基于最终模型开展蒙特卡洛模拟，评估不同蛋白结合率（93%–99%）下达巴万星对目标MIC区间的概率靶标达成率（PTA），其中药代动力学/药效学靶标设定为?AUC_0-24h/MIC≥50（1-log₁₀杀灭）或≥25（抑菌）。

结果

研究共纳入20例患者，中位年龄75.5岁，70%为女性。感染部位以髋关节为主（55%），致病菌中以凝固酶阴性葡萄球菌（70.8%）和痤疮丙酸杆菌（25%）最为常见。患者接受中位11.5天的初始抗生素治疗后，序贯单次1500mg达巴万星治疗，未报告任何不良反应。二期手术中位间隔时间为134天，微生物学治愈率达94.7%，中位随访693天无复发。药代动力学数据显示，达巴万星血浆浓度在给药后2周、3周和4周的中位谷浓度分别为58.5mg/L、29.7mg/L和13.3mg/L。群体药代动力学分析表明，达巴万星在老年CPJI患者中的清除率（0.036L/h）较既往健康志愿者报告值降低约30%。蒙特卡洛模拟结果显示，单次1500mg剂量在蛋白结合率≤97%时，对MIC≤0.25mg/L的病原体可在给药后4周内维持PTA≥90%；在蛋白结合率为93%的最佳 scenario下，有效暴露时间可延长至5周。

讨论

本研究首次系统评估了达巴万星单次大剂量方案在CPJI治疗中的综合价值。其高治愈率与良好的安全性 profile 与此前达巴万星在复杂感染中的应用经验一致。药代动力学模拟结果支持该方案能够满足CPJI治疗全程的抗菌暴露需求，尤其对于老年、肾功能正常且血清白蛋白水平稳定的患者，达巴万星的清除率延缓可能进一步延长其有效作用时间。尽管本研究存在样本量有限、血药浓度监测非系统化等局限性，但其基于真实世界数据的药代动力学模型与临床结局的高度契合，为达巴万星在CPJI治疗中的优化应用提供了重要依据。

结论

单次1500mg达巴万星联合载抗生素骨水泥间隔器的治疗方案，在CPJI管理中展现出显著的临床可行性。该策略不仅通过简化给药流程提高了治疗依从性与患者生活质量，其药代动力学特性更确保了长达3–4周的有效抗菌覆盖。未来研究可进一步探索达巴万星在特定人群中的重复给药间隔，以拓展其在长程抑制治疗中的应用潜力。