法匹拉韦治疗重症发热伴血小板减少综合征的疗效评估：基于历史对照的倾向评分匹配分析

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Efficacy of favipiravir treatment for patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome assessed with a historical control

本研究通过前瞻性干预试验和回顾性观察研究，首次在日本人群中采用倾向评分匹配（PS）方法评估法匹拉韦（FPV）治疗重症发热伴血小板减少综合征（SFTS）的疗效。结果显示FPV治疗组病死率（CFR）为13.0%，显著低于最佳支持治疗组（BSC）的26.1%（相对风险比RR=0.500）。FPV可显著改善铁蛋白（Ferritin）等炎症指标动力学，且安全性良好。本研究为SFTS的早期抗病毒治疗提供了重要循证依据。

　　

引言

重症发热伴血小板减少综合征（SFTS）是由SFTS病毒（SFTSV）引起的一种蜱媒传染性疾病，属于布尼亚病毒目（Bunyavirales）白纤病毒科（Phenuiviridae）的班达病毒属（Bandavirus）。该病毒为单股负链RNA病毒，2011年首次在中国报道后，陆续在韩国、日本等亚太地区呈地方性流行。SFTS临床表现为高热、胃肠道症状、血小板减少等，重症患者可继发噬血细胞综合征（HPS）、多器官功能衰竭等并发症。日本地区病死率（CFR）约为27%，目前尚无特效治疗药物。

法匹拉韦（Favipiravir, FPV）是一种广谱RNA聚合酶抑制剂，在体内转化为活性形式三磷酸法匹拉韦（FPV-RTP）后，可竞争性抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）功能。临床前研究表明FPV对SFTSV具有显著抗病毒活性，中国地区的随机对照试验也提示其可缩短病毒清除时间并降低病死率。然而，日本人群中尚未开展FPV与常规治疗的定量比较研究。本研究通过干预性试验与历史对照的观察性研究相结合，采用倾向评分匹配（Propensity Score, PS）方法，旨在评估FPV治疗日本SFTS患者的有效性与安全性。

材料与方法

研究设计采用前瞻性、开放标签、单臂干预试验（注册号jRCT2080223816），同时开展回顾性观察性研究作为历史对照。干预组纳入20-85岁经RT-PCR确诊或临床疑似SFTS的患者，给予FPV口服治疗（第1天1800mg bid，第2-9天800mg bid）。对照组为同期同一机构内接受最佳支持治疗（BSC）的SFTS患者。主要终点为第27天病死率，次要终点包括病毒载量、炎症细胞因子（IFN-β、IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10）及实验室参数（血小板、AST、ALT、LDH、CK、APTT、铁蛋白）的动力学变化。

统计学分析采用1:1贪婪匹配法进行PS匹配，以年龄、性别、发病至治疗时间、基础疾病、血小板计数、白细胞计数及国家早期预警评分（NEWS）作为协变量。生存分析采用Kaplan-Meier法，纵向数据使用混合效应重复测量模型（MMRM）分析。

结果

患者基线特征：干预组30例疑似患者中23例确诊SFTSV感染（FPV组），观察组92例患者中78例纳入BSC组。PS匹配后两组各23例，基线特征均衡性良好。匹配前FPV组男性比例（78.3% vs 47.4%）、铁蛋白（11138.8 vs 6963.6 ng/mL）、AST（289.5 vs 222.8 U/L）等指标较高，血小板计数（5.5×10⁴/μL vs 6.4×10⁴/μL）较低，匹配后差异显著缩小。

病死率分析：匹配前FPV组与BSC组病死率分别为13.0%（3/23）和17.9%（14/78），相对风险比（RR）为0.727；匹配后BSC组病死率升至26.1%（6/23），FPV组RR降至0.500（95%CI 0.142-1.762）。生存曲线显示FPV组死亡均发生于治疗前3天，而BSC组死亡时间分布更晚（第4-9天）。根据Wang模型（评分=0.002×AST+0.121×年龄+0.013×肌酐）和Jia模型（评分=1/[1+e^{(-14.521+0.111×年龄+0.245×尿素氮+0.089×APTT)]}）进行风险分层后，FPV在高危亚组中的保护作用更为显著（RR 0.635-0.690）。

实验室参数动力学：存活者分析显示，FPV组血小板计数恢复更快（第3天后持续上升），铁蛋白水平在匹配后第3-9天显著低于BSC组（P<0.05）。FPV组肌酸激酶（CK）第3天即显著下降（P=0.0019），而BSC组呈上升趋势。APTT改善速度在FPV组更快，病毒载量分析显示存活者第3天起SFTSV基因组载量持续下降（第9日下降3.8 log₁₀ copies/mL），死亡患者则呈上升趋势。

细胞因子谱：死亡患者基线炎症因子水平普遍高于存活者。FPV治疗后存活者IFN-β、IFN-γ等迅速下降，死亡患者IL-6、IL-10等持续升高或波动，提示FPV可能通过抑制病毒复制缓解细胞因子风暴。

安全性：FPV组不良事件（AE）发生率为70.0%（21/30），常见AE包括高尿酸血症（23.3%）、血尿酸升高（20.0%）和高甘油三酯血症（10.0%），均为可逆性反应。严重AE（SAE）发生率6.7%，无FPV相关死亡事件。

讨论

本研究通过PS匹配有效控制了混杂偏倚，证实FPV可将日本SFTS患者病死率降低约50%，与中国研究（RR=0.449-0.517）结果一致。铁蛋白作为噬血细胞综合征的关键标志物，其快速下降提示FPV可能通过抑制病毒复制减轻HPS病理进程。死亡患者多为高龄（≥80岁）、高病毒载量（≥5 log₁₀ copies/mL）且合并继发感染者，提示早期治疗的重要性。

FPV的安全性特征与既往报道一致，血尿酸相关AE与其抑制肾尿酸盐转运体（URAT1）的机制相符。研究局限性包括非盲设计、历史对照的时间偏倚可能及样本量较小，但鉴于SFTS的低发病率，本研究仍为日本人群提供了最高级别的循证医学证据。

结论

法匹拉韦治疗可显著降低SFTS患者病死率，改善实验室参数及炎症反应动力学，且安全性可控，有望成为SFTS早期治疗的有效选择。