ZUMA-5五年随访结果重磅发布：Axi-cel CAR-T疗法为复发/难治性惰性淋巴瘤带来长期生存希望

《Journal of Clinical Oncology》：Five-Year Follow-Up Analysis of ZUMA-5: Axicabtagene Ciloleucel in Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma

本研究对ZUMA-5试验进行长达5年（中位随访64.6个月）的随访分析，证实axicabtagene ciloleucel（axi-cel）在复发/难治性（R/R）惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL，包括滤泡性淋巴瘤[FL]和边缘区淋巴瘤[MZL]）患者中可诱导持久缓解（中位无进展生存期[PFS] 62.2个月）且安全性可控，其长期疗效提示该疗法在FL中可能具有治愈潜力。

　　

Abstract

Axicabtagene ciloleucel (axi-cel)是一种自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，已被批准用于治疗复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）。本文报告了ZUMA-5研究在159例入组的R/R惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL；127例FL和31例边缘区淋巴瘤[MZL]）患者中的最新临床结果，中位随访时间为64.6个月。患者接受白细胞分离术、淋巴细胞清除化疗和axi-cel输注（2 × 10⁶ CAR T细胞/kg）。总缓解率（ORR）为90%（完全缓解[CR]率为75%）。中位缓解持续时间（DOR）为60.4个月，中位无进展生存期（PFS）为62.2个月；中位至下次治疗时间（TTNT）和总生存期（OS）均未达到（NR）。截至数据截止日，55%的患者存活且无需后续抗癌治疗。FL患者的中位淋巴瘤特异性PFS为NR；34%的患者出现疾病进展或死于淋巴瘤或研究治疗。值得注意的是，输注30个月后，疾病进展或淋巴瘤相关死亡罕见发生。迟发性毒性事件不常见，且大多与axi-cel无关。FL中的持久缓解和长期生存与早期强劲的CAR T细胞扩增和产品中初始T细胞表型相关。这些发现证实了axi-cel在R/R iNHL患者中长期应用的持续缓解和可控的安全性，及其在FL中作为治愈性疗法的潜力。

Introduction

Axicabtagene ciloleucel (axi-cel)是一种自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，已被批准用于复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者。该批准基于在惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL，包括FL和MZL）中进行的关键ZUMA-5研究，其主要分析显示，经独立审查的总缓解率（ORR）为92%（n = 104；完全缓解[CR]率为74%）。在FL患者（n = 127）中位随访时间延长至41.7个月后，中位无进展生存期（PFS）为40.2个月，中位总生存期（OS）未达到（NR）。鉴于iNHL的异质性以及影响FL中PFS事件的竞争风险，评估长期淋巴瘤特异性疗效结果对于确定axi-cel在FL中的治愈潜力至关重要。本文报告了ZUMA-5研究随访≥5年后的最新结果，包括探索性、事后淋巴瘤特异性生存评估。

Methods

Patients and Study Design

ZUMA-5是一项II期、单臂、多中心研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03105336），其研究设计和程序先前已有报道。简言之，符合条件的成人患者经组织学证实为FL（1-3a级）或MZL（结内或结外），且在≥2线既往治疗（包括抗CD20单克隆抗体联合烷化剂）后仍为R/R。研究遵循《赫尔辛基宣言》原则进行，所有患者均提供书面知情同意，方案经各中心机构审查委员会批准。

患者接受白细胞分离术，随后在输注前第-5天至第-3天接受淋巴细胞清除化疗（氟达拉滨30 mg/m²每日一次和环磷酰胺500 mg/m²每日一次），并在第0天输注axi-cel（2 × 10⁶ CAR T细胞/kg）。

End Points and Statistical Analyses

由研究者进行疗效评估。分析在入组FL患者的中位随访时间达到≥60个月时进行。使用Kaplan-Meier（KM）方法评估时间至事件终点。在KM法评估淋巴瘤特异性生存时，将非淋巴瘤或研究治疗相关的死亡视为删失数据。同时也使用竞争风险方法评估淋巴瘤特异性生存。

Results

Patients

如前所述，共有159例iNHL患者入组并接受白细胞分离术，其中127例为FL，31例为MZL，1例为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，该患者未接受axi-cel）。截至2024年3月31日，152例iNHL患者接受了axi-cel治疗（124例FL；28例MZL）。

Efficacy

入组患者从白细胞分离术算起的中位随访时间为64.6个月（范围：32.3-81.4；FL为65.7个月；MZL为55.8个月）。缓解情况与既往分析一致，ORR为90%，CR率为75%。FL患者的中位至最佳缓解时间为1.0个月（范围：0.7-24.9），MZL患者为2.8个月（范围：0.8-14.3）。截至数据截止日，达到CR的患者中有58%仍维持CR。在16例接受axi-cel再治疗的患者中（再治疗后中位随访45.5个月），再治疗后中位缓解持续时间（DOR）为11.6个月，38%的再治疗患者在数据截止时仍处于持续缓解状态。

iNHL入组患者的中位PFS为62.2个月，60个月里程碑生存率为50.4%，且在不同高危特征患者中结果一致。有4例疾病进展事件发生在白细胞分离术后24个月之后（均为FL）；其中2例发生在第30个月之后。在FL患者的竞争风险分析中，疾病进展或淋巴瘤特异性死亡的累积发生率为34%，60个月发生率为35.1%。竞争风险（非淋巴瘤或研究治疗相关的死亡）的60个月发生率为15.1%。通过KM评估（将非淋巴瘤或研究治疗相关的死亡视为删失）的中位淋巴瘤特异性PFS在两种疾病类型中均未达到，FL和MZL的60个月估计值分别为64.0%和62.8%。

截至数据截止日，55%的所有入组患者存活且无需任何后续抗癌治疗。自3年分析以来，中位至下次治疗时间（TTNT）仍为NR，60个月估计率为53.3%，在两种疾病类型中结果一致。中位OS也仍未达到，60个月估计率为69.0%。在竞争风险评估中，19例FL患者（15%）死于淋巴瘤或研究治疗。60个月淋巴瘤特异性死亡率为15.6%，竞争风险率亦然。既往接受≥3线治疗的FL患者的结局在补充资料中报告。

Safety

在3年分析的数据截止日之后，有13例接受治疗的患者出现了新的不良事件。发生了一例被认为与axi-cel相关的严重事件（3级骨髓增生异常综合征）。

研究期间共有46例患者（30%）死亡。其中23例（15%）被认为是复发相关死亡，包括14例（9%）因疾病进展死亡，9例（6%）为进展后非进展原因死亡。非复发死亡发生在23例患者（15%）中：11例（7%）为与B细胞缺失相关的感染，6例（4%）因第二原发性恶性肿瘤（5例急性白血病，1例肛门癌），3例（2%）心脏相关，2例（1%）原因不明，1例（1%）因细胞因子释放综合征（CRS）。在3年分析的数据截止日之后，有8例患者死亡。

Biomarkers and Correlative Analyses

CAR T细胞峰值水平与FL和MZL患者改善的PFS显著相关。在再治疗时观察到显著的CAR T细胞扩增。

在FL患者中，持续缓解的患者其axi-cel产品中初始T细胞（CCR7⁺CD45RA⁺）的频率（22.3%）高于复发患者（13.5%）或无应答患者（9.0%）；这也与既往使用苯达莫司汀相关。产品中初始T细胞的百分比也与这些患者更长的中位PFS相关。在3个月和6个月时B细胞减少或缺如的患者在研究期间并未表现出明显的感染倾向；在6个月时观察到B细胞恢复。

Discussion

在FL中位随访≥5年、MZL近5年后，本次ZUMA-5分析证实了axi-cel可诱导持久缓解，带来长期生存获益（不受高危特征影响），且未出现新的安全性信号。自3年分析以来，FL患者的中位PFS有所延长（57.3个月对比40.2个月）。MZL患者的生存结局随着随访时间延长持续改善。观察到新的第二原发性恶性肿瘤，被认为与淋巴细胞清除化疗和/或axi-cel相关，但发生率极低（无T细胞来源）。研究期间的非复发死亡主要归因于感染和第二原发性恶性肿瘤。

与DLBCL不同，在R/R FL中，CAR T细胞疗法随访2年后的PFS并未呈现明显的平台期，部分原因是疾病进展临床表现的潜伏期较长，以及在疾病进展前因竞争风险导致的死亡（即使在可能治愈的患者中也被计为PFS事件）。因此，淋巴瘤特异性PFS可能更准确地代表CAR T细胞疗法在FL中的治愈潜力。本分析显示，淋巴瘤特异性PFS在2年后开始出现平台期，30个月后仅发生2例事件。综上所述，这些结果表明axi-cel在R/R FL中可能具有治愈潜力。

一项III期随机对照试验（ZUMA-22；ClinicalTrials.gov标识符：NCT05371093）已启动，旨在比较axi-cel与标准疗法对R/R FL的获益。

Acknowledgment

感谢参与本试验的患者及其家人、照护者和朋友；感谢各中心的试验研究者、协调员和医护人员；感谢Nexus Global Group Science的Danielle Fanslow博士和Jordan Kesner博士提供的医学写作协助。