综述：硫化氢在癌症治疗中的应用：智能递送平台与协同治疗新策略

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Hydrogen sulfide in cancer therapy: Intelligent delivery platforms and synergistic therapeutic paradigms

本综述系统阐述了气体信号分子H2S在癌症治疗中的双重剂量效应与智能递送策略，详细分类了无机/有机H2S供体（如GYY4137、ADT），重点分析了内源性（pH、GSH、酶）与外源性（光、超声、电场）响应型纳米递送系统。文章特别强调了H2S通过调控热休克蛋白（HSP）、过氧化氢酶（CAT）活性及重塑肿瘤微环境（TME），在增强放疗、化疗、热疗及免疫治疗等方面的协同机制，为开发下一代气体治疗平台提供了重要见解。

　　

Physicochemical properties of H₂S

硫化氢（H₂S）是一种具有臭鸡蛋气味的无色有毒气体，分子量为34.08 g/mol。作为一种弱极性小分子，其熔点和沸点极低，分别约为-85.5°C和-60.4°C。H₂S具有脂溶性，在水中溶解度中等（20°C时为0.1 M），形成弱酸性的氢硫酸溶液，其解离平衡与pH值相关（pKa₁ = 6.9， pKa₂ > 12）。这种理化特性使其能够快速穿透生物膜，但也给其在生物体内的精确递送和控制释放带来了巨大挑战。

H₂S donors

在癌症治疗领域，H₂S供体化合物主要分为无机和有机两大类。无机盐类供体，如硫化钠（Na₂S）和硫氢化钠（NaHS），能够快速释放H₂S，产生瞬时高浓度，但难以控制释放动力学，且潜在的细胞毒性限制了其应用。相比之下，有机小分子供体，如GYY4137和茴香硫代二硫酮（ADT），提供了更可控的H₂S释放曲线。这些供体通常需要在特定刺激下（如酶解、pH变化或还原性环境）才能触发H₂S的释放，为实现肿瘤微环境（TME）特异性的精准治疗奠定了基础。

H₂S delivery for cancer gas therapy

实现H₂S在肿瘤组织的靶向递送和按需可控释放是推进其气体治疗的关键。智能响应型纳米平台展现出显著优势。这些平台可大致分为内源性响应系统（如对TME的低pH、高谷胱甘肽（GSH）水平或特定酶活性响应的系统）和外源性响应方法（如光、超声或电场激活的方法）。例如，pH敏感的纳米载体能在肿瘤的酸性环境中降解并释放其携带的H₂S供体；而光激活系统则允许通过外部光照在特定时间和位置精确触发H₂S的释放，极大地提高了治疗的特异性和安全性。

H₂S-enhanced chemo-/radiotherapy

化疗和放疗目前仍是肿瘤治疗的主要手段，但其疗效常受到化疗药物全身毒性和肿瘤缺氧微环境（限制放疗效果）的制约。H₂S展现出作为治疗佐剂的巨大潜力，能够协同增强这些传统疗法的效果。在放疗方面，H₂S通过抑制线粒体呼吸和调节过氧化氢酶（CAT）活性，改善肿瘤缺氧，从而增敏放疗。在化疗领域，基于四价铂（Pt(IV)）的纳米治疗系统可将H₂S供体与Pt(IV)前药结合。H₂S的释放不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过调节细胞内氧化还原状态等机制，增强铂类药物的细胞毒性，并可能克服耐药性。

Summary and outlook

综上所述，H₂S作为一种关键的气体信号分子，凭借其独特的剂量依赖性生物学效应，为癌症治疗开辟了新途径。各种H₂S供体和智能药物递送系统的开发，实现了H₂S在肿瘤部位的靶向积累和微环境触发释放。未来研究面临的挑战包括开发更安全、更高效的H₂S供体，设计多功能、响应更精准的递送系统，深入探索H₂S与其他治疗方式（如免疫治疗、催化治疗）的协同机制，以及推动其临床转化。H₂S疗法有望成为下一代精准癌症治疗策略的重要组成部分。