综述：靶向线粒体微小RNA在心血管病理中的作用：精准心脏病学的新前沿

《Ageing Research Reviews》：Targeting Mitochondrial microRNAs in Cardiovascular Pathologies: A New Frontier in Precision Cardiology

本综述系统阐述了线粒体微小RNA（mito-miRs）作为心肌梗死（MI）等心血管疾病（CVDs）新型分子调控器的重要作用。文章重点探讨了mito-miRs在调控线粒体代谢、动力学、活性氧（ROS）产生及程序性细胞死亡（如凋亡、坏死性凋亡）中的机制，并展望了其作为早期诊断生物标志物及联合干细胞疗法、纳米制剂进行靶向治疗的应用前景，为精准心脏病学提供了新视角。

　　

靶向线粒体微小RNA在心血管病理中的作用：精准心脏病学的新前沿

引言

心血管疾病（CVDs）是全球范围内导致死亡的主要原因，包括动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗死（MI）和糖尿病心肌病等。据全球疾病负担估计，从2025年到2050年，心脏病患病率将上升90.0%，粗死亡率将增加73.4%，预计到2050年将有3560万心血管死亡病例。心肌梗死（MI）预计将成为2025年的主要死因。内皮功能障碍、ROS产生、钙稳态失衡和线粒体功能障碍是心血管疾病进展的核心机制。尽管β-受体阻滞剂、ACE抑制剂、他汀类药物、再灌注疗法以及经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术等手术干预取得了显著进展，但现有治疗仍无法完全预防心肌损伤或实现彻底的心脏修复。因此，识别能够提供早期诊断生物标志物和靶向治疗方法的分子调控器日益受到重视。近年来，线粒体相关微小RNA（mito-miRs）已成为该领域有前景的候选者。

线粒体功能障碍在心血管疾病中的作用

线粒体是心肌细胞能量生产和稳态的关键调节器。其正常功能对维持心脏健康至关重要，线粒体活动紊乱直接参与心血管疾病的发生和发展。氧化磷酸化受损会危及ATP生产，导致心肌细胞能量衰竭。电子传递链（ETC）的功能失调进一步加剧了这种能量赤字，并导致活性氧（ROS）过量产生，从而引发氧化应激和细胞损伤。此外，线粒体动力学（包括分裂和融合过程）失衡、线粒体自噬（受损线粒体的清除）缺陷以及线粒体生物发生受损，共同促进了心肌细胞死亡和心脏功能障碍。在心肌梗死中，缺血/再灌注损伤会引发严重的线粒体钙超载、膜电位崩溃和通透性转换孔（mPTP）开放，最终导致细胞死亡。

线粒体相关微小RNA

线粒体相关微小RNA（mito-miRs）是一类特殊的非编码小RNA，长度约为22个核苷酸，通过结合靶信使RNA（mRNA）的3′非翻译区（3′-UTR）来调控基因表达，导致mRNA降解或翻译抑制。与常规细胞miRNA不同，mito-miRs要么源自线粒体基因组，要么由核基因组编码后输入线粒体。它们通过调节线粒体代谢、动力学、ROS生成、生物能量学和各种形式的细胞死亡，在心脏病理生理学中发挥关键作用。例如，miR-181c和miR-210已被证明能直接靶向线粒体基因和电子传递链复合物，从而调节ATP产量和对氧化损伤的敏感性。重要的是，mito-miRs可在循环中被检测到，并包裹在外泌体等囊泡中，这使其免于降解并能够进行系统性信号传递。它们在缺血性损伤后的早期释放（甚至早于肌钙蛋白等常规生物标志物）使其成为心肌梗死诊断的有力候选者。

用于诊断的线粒体相关miRNA及其在不同细胞死亡形式中的参与

线粒体相关miRNA代表了心肌梗死中具有新兴诊断和预后意义的新型调控RNA。与心肌肌钙蛋白（cTnI, cTnT）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）等常规生物标志物不同，这些酶在心脏损伤后数小时才出现在循环中，而某些线粒体相关miRNA在更早阶段就被释放到血液中，为及时诊断和改善临床决策提供了潜力。此外，mito-miRs影响多种程序性细胞死亡途径，包括凋亡、坏死、铁死亡和焦亡。例如，核编码的miR-499通过下调钙调磷酸酶和Drp1来抑制心肌细胞凋亡和线粒体分裂。同样，miR-214抑制亲环蛋白D和促凋亡蛋白Bcl-2-like protein 11。miR-144-3p和miR-590-3p则能增强PGC-1α、NRF和TFAM的表达，这些是线粒体生物发生和功能的关键调节因子。

心脏组织中的细胞特异性靶向和外泌体介导的细胞间通讯

外泌体递送miRNA已成为实现心脏组织细胞特异性靶向的一种有前景的方法，特别是在心内膜注射（IC）后，心脏归巢肽和外泌体囊泡提高了递送的精准度。例如，miR-24靶向心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞，以减少纤维化、细胞凋亡并促进血管生成。在心肌梗死早期占主导地位的促炎性巨噬细胞会释放含有miR-155的外泌体，这些外泌体可被内皮细胞吸收，通过抑制血管生成加重组织损伤。相反，来自心脏祖细胞或间充质干细胞（MSCs）的外泌体可递送保护性miRNA（如miR-21和miR-210），促进血管生成并减少纤维化。这些发现突显了基于外泌体的疗法在心脏修复中的潜力。

miRNA与治疗

针对心脏应激，核编码的miR-499和miR-214表达增加，有助于心脏保护。基于miRNA的治疗策略包括使用miRNA模拟物（用于补充保护性miRNA）或抗miRNA（用于抑制有害miRNA）。然而，游离miRNA的细胞内递送效率低且易被降解，这限制了其治疗应用。为了克服这些挑战，研究人员正在探索纳米颗粒递送系统。例如，装载miR-21的脂质体纳米颗粒已被证明能有效减少心肌梗死后的纤维化和细胞凋亡。类似地，装载miR-499的树枝状聚合物纳米颗粒可改善心脏功能并减少梗死面积。将mito-miRs与干细胞疗法和生物活性化合物（如白藜芦醇或姜黄素）相结合，可以产生协同心脏保护作用。此外，使用心脏归巢肽（如心房利钠肽或心肌归巢肽）功能化的纳米颗粒可以增强向心脏线粒体的靶向递送。

mito-miRNA治疗的局限性与挑战

尽管mito-miRs具有治疗前景，但其临床转化仍面临若干重大障碍。主要限制之一涉及miRNA模拟物和抗miRNA的物理化学特性。据估计，只有不到1%的内化miRNA能逃逸内体滞留，这是实现有效细胞内递送的主要障碍。此外，由于许多mito-miRs定位于线粒体区室，目前尚不清楚它们是否能有效到达线粒体。脱靶效应也是一个主要问题，因为miRNA可能与非预期靶点相互作用，导致不可预见的副作用。此外，miRNA治疗的免疫原性、稳定性和长期安全性仍需在临床环境中进行严格评估。最后，个体间遗传和表观遗传变异可能影响miRNA治疗的反应，这凸显了在精准医学方法中考虑患者特异性的必要性。

结论与未来展望

线粒体相关微小RNA（mito-miRs）已成为线粒体稳态和心脏病理生理学的关键调节因子。它们影响氧化应激、生物能量学、线粒体自噬、动力学和细胞凋亡等线粒体过程的能力，使其成为心血管疾病（尤其是心肌梗死、心力衰竭、肥厚和心律失常）潜在诊断和治疗干预的前沿。尽管人们对mito-miRs的兴趣日益增长，但其进入线粒体的机制、精确的细胞内功能以及对线粒体-核通讯的远程影响仍不完全清楚。未来的研究应侧重于阐明这些机制，优化基于纳米颗粒的递送系统以改善线粒体靶向，并在大型动物模型和临床试验中验证mito-miRs的诊断和治疗功效。将mito-miRs与人工智能、机器学习和其他组学数据相结合，可能有助于识别新的生物标志物和治疗靶点。最终，利用mito-miRs的潜力可能为心血管疾病的精准心脏病学开辟新途径，从而改善患者预后。