主动脉瓣狭窄的代谢组学特征：小HDL颗粒水平降低揭示AS与ASc的代谢差异

《Atherosclerosis》：Metabolomics of aortic valve stenosis: Are aortic valve stenosis and sclerosis different diseases?

本研究通过代谢组学分析探讨了钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)的代谢特征，发现主动脉瓣狭窄(AS)患者的小HDL颗粒水平显著低于主动脉瓣硬化(ASc)组和健康对照组，而常规血脂指标无差异。研究首次揭示小HDL而非总HDL浓度与AS密切相关，提示其可能是连接血脂异常与CAVD病理过程的关键环节，为CAVD的预防和治疗提供了新靶点。

　　

随着人口老龄化加剧，钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)已成为影响老年人健康的重要心血管问题。主动脉瓣狭窄(AS)作为CAVD的终末阶段，在70岁以上人群中的患病率高达2-5%，而80岁以上人群更是达到10%。更令人担忧的是，严重有症状的AS若不进行瓣膜置换手术，平均生存期仅23个月，每年在全球导致超过10万人死亡。主动脉瓣硬化(ASc)被认为是AS的前期病变，在65岁以上人群中的患病率为35%，80岁以上人群达43%，其中约2%的ASc患者会每年进展为AS。

尽管CAVD与动脉粥样硬化性血管疾病(ASVD)共享高龄、男性、糖尿病、血脂异常、高血压等危险因素，但针对这些危险因素的干预措施在预防CAVD进展方面却收效甚微。例如，降胆固醇和降压治疗均未能有效预防AS的发生发展。这一矛盾现象提示CAVD可能存在独特的病理生理机制，亟待深入探索。

为解决这一临床难题，来自芬兰库奥皮奥大学医院心脏中心的研究团队在《Atherosclerosis》杂志上发表了一项创新性研究。研究人员采用核磁共振(NMR)代谢组学技术，对82例AS患者、72例ASc患者和101名健康对照者的血液样本进行了全面分析，旨在揭示CAVD不同阶段的代谢特征差异，为理解疾病机制提供新视角。

研究团队采用的主要技术方法包括：通过超声心动图严格筛选研究对象并明确分组标准；利用高通量NMR代谢组学平台分析约250种代谢物和脂蛋白变量；采用Welch's ANOVA、Cohen's d效应量和偏最小二乘判别分析(PLS-DA)等多重统计方法进行数据分析；通过logistic回归模型校正年龄等混杂因素的影响。

研究结果

患者基线特征

三组患者在年龄分布上存在显著差异，AS组平均年龄为76±7岁，ASc组为72±10岁，对照组为55±10岁。尽管常规血脂指标（总胆固醇、HDL-C、LDL-C和甘油三酯）在三组间无统计学差异，但AS组在冠心病、糖尿病和高血压的患病率上显著高于对照组。NT-proBNP水平在AS组中最高，反映出该组患者心脏负荷较重。

代谢组学分析结果

最引人注目的发现是，与ASc组和对照组相比，AS组中6个与小HDL颗粒（平均直径<8.7nm）相关的变量均显著降低(p<0.0001)。这些变量包括：小HDL颗粒浓度、小HDL中的总脂质、磷脂、胆固醇、胆固醇酯和游离胆固醇。值得注意的是，小HDL相关指标在ASc组与对照组之间并无显著差异。

此外，AS组患者的白蛋白水平也显著低于ASc组和对照组(p<0.0001)。在氨基酸代谢方面，AS组的亮氨酸、缬氨酸和总支链氨基酸(BCAAs)浓度均低于ASc组(p<0.001)，而丙酮酸和丙氨酸水平也呈现相似趋势。

年龄校正分析

考虑到年龄对代谢物的潜在影响，研究人员进行了年龄校正的logistic回归分析。结果显示，所有上述显著变量（小HDL相关指标、白蛋白和氨基酸）在校正年龄后，仍能独立区分AS与ASc患者(p<0.0001至p=0.0070)，证实这些代谢差异并非由年龄因素所致。

讨论与意义

本研究首次系统揭示了AS患者存在独特的小HDL颗粒代谢特征，这一发现对理解CAVD的发病机制具有重要意义。小HDL颗粒（又称HDL3）是HDL中密度较高、蛋白质含量较丰富的亚类，已知其通过ABCA-1途径在胆固醇逆转运中发挥关键作用，具有心血管保护效应。

研究结果挑战了当前关于CAVD自然病程的传统认知。如果ASc是AS的前驱病变，理论上ASc患者的小HDL水平应介于AS患者与健康人群之间。然而，本研究却发现ASc组与对照组的小HDL水平无显著差异，而AS组则显著降低。这一现象提示ASc可能更多代表与年龄相关的自然老化过程，而AS则是一种具有独特病理机制的疾病实体。

从治疗角度看，现有降脂药物（如他汀类和CETP抑制剂）主要影响总HDL水平或较大HDL颗粒，对小HDL的影响有限甚至可能降低其水平。这或许可以解释为何这些药物在预防CAVD进展方面效果不佳。本研究结果提示，未来针对小HDL的干预策略可能为预防CAVD提供新方向。

此外，AS患者较低的白蛋白水平可能反映营养不良状态，而BCAAs的降低则提示蛋白质代谢异常，这些发现为AS的综合管理提供了新的生物标志物。

结论

本研究通过代谢组学分析揭示了AS患者独特的小HDL代谢特征，首次证明小HDL颗粒水平而非总HDL浓度与AS密切相关。这一发现为理解CAVD的病理生理机制提供了新视角，提示小HDL可能是连接血脂异常与CAVD的关键环节。研究结果不仅挑战了ASc与AS是同一疾病连续体的传统观点，还为开发针对小HDL的预防策略提供了理论依据。未来需要前瞻性研究验证小HDL对AS的预测价值，并探索能够特异性提升小HDL水平的干预措施，为CAVD的防治开辟新途径。