综述：用于感音神经性听力损失重建的生物活性水凝胶

本文系统综述了生物活性水凝胶在感音神经性听力损失（SNHL）治疗中的前沿进展。文章深入探讨了SNHL的病理机制（如毛细胞损伤、螺旋神经节神经元退化），并对比了传统疗法（助听器、人工耳蜗）的局限性。核心内容聚焦于多种水凝胶递送系统（纳米水凝胶、微球、微针、薄膜及无定形水凝胶）在克服内耳屏障（如圆窗膜RWM）、实现药物时空控释及模拟细胞微环境方面的独特优势。同时，文章展望了水凝胶作为二维/三维生物支架在听觉相关细胞培养及类器官构建中的应用潜力，为SNHL的再生医学治疗提供了创新视角和转化方向。

　　

感音神经性听力损失（SNHL）是一种由内耳毛细胞损伤、凋亡及螺旋神经节神经元（SGNs）退化引起的常见感官障碍，全球患者数量庞大，且发病率逐年上升，给患者和社会带来沉重负担。传统干预手段如助听器和人工耳蜗虽能部分补偿听力功能，但无法从根本上修复受损的听觉结构。近年来，生物活性水凝胶因其独特的理化性质（如高含水率、生物相容性、可调控降解性）和功能多样性，在SNHL治疗领域展现出巨大潜力。

耳部解剖与SNHL的发病机制

人耳分为外耳、中耳和内耳。SNHL的核心病变部位位于内耳，尤其是耳蜗内的听觉感受器——毛细胞和传递声音信号的SGNs。其发病机制复杂，涉及噪声暴露、衰老、遗传因素（如GJB2、SLC26A4等基因突变）、耳毒性药物（如顺铂、氨基糖苷类抗生素）等多种因素，这些因素通过诱发氧化应激、线粒体功能障碍、炎症反应及突触传递异常等分子事件，最终导致毛细胞不可逆的损伤和听觉功能丧失。

听力损失后的重建方法

当前SNHL的临床管理策略依据听力损失程度分级实施。轻度至中度患者多依赖助听器进行声音放大，而重度至极重度患者则需考虑人工耳蜗植入，通过电刺激直接激活听觉神经通路。此外，药物治疗（如糖皮质激素抗炎、N-乙酰-L-半胱氨酸等抗氧化）、基因治疗（如利用腺相关病毒AAV载体递送OTOF基因纠正遗传性耳聋）以及干细胞治疗（如胚胎干细胞ESCs、诱导多能干细胞iPSCs分化为毛细胞样或SGN样细胞）等新兴疗法为听力修复带来了希望，但也面临靶向性差、存活率低、安全性及成本高昂等挑战。

用于听力重建的各种水凝胶载体

水凝胶作为多功能平台，能有效克服内耳多重生物屏障，实现药物的局部缓释和靶向递送。根据形态学差异，水凝胶载体主要分为以下几类：

• •
  纳米水凝胶： 尺寸在纳米级别（20-250 nm），具有较大的比表面积和稳定性。通过负载抗氧化剂（如伯胺BBR、表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG）或抗炎药物，并整合刺激响应性元件（如活性氧ROS响应、温度响应），可实现对毛细胞的精准保护和药物控释。例如，负载伯胺的ROS响应性纳米颗粒能靶向表达Prestin蛋白的外毛细胞，在噪声暴露后有效清除ROS，减轻听力损伤。
• •
  水凝胶微球： 具备可注射性、高载药量和微创优势。通过表面功能化（如聚多巴胺PDA涂层）增强其在圆窗膜（RWM）的粘附力，实现药物的长效局部释放。研究显示，负载依布硒啉或α-硫辛酸的明胶甲基丙烯酰（GelMA）微球能显著提高噪声或顺铂诱导的听力损失模型中外毛细胞的存活率，并促进带状突触的修复。
• •
  水凝胶微针： 利用微米级针尖阵列可逆、微创地增加RWM通透性。3D打印技术可制备直径约100 μm的微针，在RWM上形成临时微孔道，促进大分子药物向内耳渗透，且造成的组织损伤可快速自愈，为高效递药开辟了新途径。
• •
  水凝胶薄膜： 主要用于人工耳蜗电极的功能化涂层。例如，两性离子水凝胶薄膜（如聚羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯pCBMA）可显著降低植入体周围的纤维化包裹和异物反应；而负载地塞米松的透明质酸（HA）水凝胶涂层能持续抗炎，保护残余听力。
• •
  无定形水凝胶： 具有温敏或剪切稀化等特性，注射前为流体，注入中耳腔后可在体温下迅速凝胶化，固定于给药部位。这类水凝胶作为BDNF（脑源性神经营养因子）、NT-3（神经营养因子-3）或地塞米松等药物的载体，能提供长达数周的可控释放，有效修复噪声或药物引起的 cochlear synaptic lesions（耳蜗突触病变），并促进SGNs的存活。

用于听觉细胞恢复的水凝胶支架

除了作为药物载体，水凝胶还能模拟细胞外基质（ECM），为听觉细胞的生长和功能恢复提供支持性微环境。

• •
  二维细胞培养支架： 利用GelMA复合导电材料（如超顺排碳纳米管SA-CNTs）或拓扑结构材料制备的二维水凝胶基底，能有效引导SGNs的轴突定向生长，促进生长锥发育和突触形成，为人工耳蜗电极与神经元的界面整合提供可能。
• •
  三维细胞培养支架与类器官： 三维水凝胶支架能更真实地模拟体内细胞的立体生长环境。将Ti₃C₂T_x MXene等导电纳米材料与Matrigel水凝胶复合，构建三维培养体系，在电声刺激（EAS）下可显著促进SGNs的三维网络形成和细胞间通信。更重要的是，水凝胶是构建内耳类器官的关键基质。通过调控水凝胶的刚度（如使用GelMA-RGD-HA体系），可以影响整合素α3/F-肌动蛋白/YAP信号通路，进而调控耳蜗前体细胞的增殖与分化为功能性毛细胞。近年来，研究人员已成功利用干细胞在三维水凝胶中培养出具有毛细胞、支持细胞以及功能性神经突触的 cochlear-like organoids（耳蜗类器官），为疾病建模、药物筛选和再生医学研究提供了强大工具。

结论与展望

生物活性水凝胶在SNHL治疗中扮演着日益重要的角色，其形式多样，功能各异。未来的研究重点在于优化水凝胶的药物负载能力、降解速率与疾病进程的匹配度、长期生物安全性，并探索多种治疗策略（如药物、基因、细胞）与水凝胶的协同整合。同时，基于水凝胶的耳蜗类器官技术有望构建出更接近人体生理状态的疾病模型，推动个性化医疗的发展。通过多学科交叉和多重策略联合应用，水凝胶技术有望最终实现SNHL的临床治愈，为全球听力障碍患者带来福音。