综述：EGFR抑制剂在鼻咽癌治疗中的应用与挑战

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Applications and challenges of EGFR inhibitors in the treatment of nasopharyngeal carcinoma

本综述系统梳理了表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗鼻咽癌（NPC）的最新进展，重点阐述了EGFR抑制剂（如阿帕替尼、西妥昔单抗）通过阻断EGFR信号通路改善局部晚期和复发转移性NPC患者生存率的机制，同时分析了原发性耐药、继发性突变、上皮间质转化（EMT）等耐药机制及联合化疗、双靶点抑制剂等应对策略，为临床优化治疗方案提供理论依据。

　　

当前鼻咽癌治疗现状

由于鼻咽位置深在，早期鼻咽癌（NPC）患者常无明显症状。对于早期NPC病例，调强放疗通常能取得满意疗效，5年疾病特异性生存率可达85.8%^[17]。然而，大多数NPC病例确诊时已属晚期，常以颈部淋巴结肿大为首发表现^[18]。晚期NPC的治疗挑战主要在于其高侵袭性和转移倾向，尽管放化疗可提高患者总生存率，但部分患者仍面临远处转移或复发的风险，严重威胁生存^[6,7]。

EGFR的结构与功能

表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜受体，由ErbB-1基因编码^[29]。其结构包括胞外配体结合结构域、疏水跨膜结构域和胞质酪氨酸激酶结构域^[30]。EGFR基因位于7号染色体7p12区，全长200 kb，广泛分布于人体各种组织细胞膜上^[31]。EGFR是首个被提出作为肿瘤治疗靶点的酪氨酸激酶受体^[12]。在NPC中，EGFR的高表达与细胞增殖、侵袭、转移及凋亡抵抗密切相关，常预示患者生存率下降和复发转移风险增加^[10,11]。

EGFR抑制剂在NPC中的应用

EGFR抑制剂主要分为单克隆抗体（mAbs）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）两大类^[45]。单克隆抗体如西妥昔单抗、尼妥珠单抗作用于细胞外，阻断EGFR配体结合；而小分子TKIs如阿帕替尼、法米替尼、阿西替尼则竞争性抑制ATP结合受体激酶结构域^[46]。临床研究表明，这些抑制剂通过抑制EGFR信号通路，显著提高了局部晚期和复发转移性NPC患者的生存率^[13-15]。单克隆抗体可促进EGFR内吞、下调和降解，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）增强抗肿瘤免疫反应。

EGFR抑制剂耐药机制

EGFR抑制剂在NPC治疗中的疗效受到耐药性的限制。耐药机制复杂多样，包括原发性耐药、继发性突变、上皮间质转化（EMT）以及肿瘤微环境的变化。肿瘤细胞可通过激活替代信号通路（如c-Met、IGF-1R）、获得EGFR T790M等继发性突变、发生EMT转化获得侵袭表型，以及肿瘤微环境中细胞因子、血管生成因子等成分的改变来逃避EGFR抑制剂的杀伤作用。这些机制共同导致药物治疗效果下降或失效。

克服耐药的策略

为应对EGFR抑制剂耐药，目前研究探索了多种策略：Ⅰ.联合化疗：化疗常用于EGFR-TKI耐药后，研究表明化疗药物与EGFR抑制剂联用可逆转耐药性；Ⅱ.双靶点抑制剂：同时靶向EGFR和其他信号通路（如VEGF、c-Met）的抑制剂可阻断替代激活通路；Ⅲ.免疫治疗联合：PD-1/PD-L1抑制剂与EGFR抑制剂联用可改善肿瘤免疫微环境；Ⅳ.基于生物标志物的个体化治疗：通过检测耐药相关基因突变，为患者制定精准治疗方案。这些策略为克服耐药提供了新的方向。

结论与展望

鼻咽癌是一种具有明显地域分布差异的恶性肿瘤，由于其解剖位置特殊，手术切除困难，放疗一直是其主要治疗手段。EGFR靶向治疗为NPC患者提供了新的治疗选择，特别是对于晚期和复发转移病例。尽管EGFR抑制剂的应用面临耐药和不良反应等挑战，但通过联合治疗、个体化用药等策略，有望进一步提高疗效。未来研究应深入探索耐药机制，开发新型抑制剂，并开展更多临床验证，以推动NPC靶向治疗的发展。