基于分子建模策略的PPAR-γ与SIRT1双靶点激动剂发现及其在糖尿病并发症治疗中的意义

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics》：Deciphering the structural attributes of PPAR-γ and SIRT1 to identify their dual activators using a combined molecular modeling approach

本文采用网络分析、相似性虚拟筛选、分子对接、分子动力学（MD）模拟及结合自由能（MMPBSA、WaterSwap）计算等综合分子建模方法，成功筛选出三个非瑟酮（Fisetin）衍生物作为PPAR-γ和SIRT1的双重激动剂，为糖尿病及其并发症（如视网膜病变、肾病、心肌病）的治疗提供了新型候选化合物，展现了“一石二鸟”的治疗潜力。

　　

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网络分析

从已发表文献中检索得到22个与糖尿病及其并发症相关的靶点。通过STRING数据库构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。基于网络分析得出结论，PPAR-γ和SIRT1与所有其他靶点具有高度的连接性，并且PPAR-γ与SIRT1之间的相关性也得到了确认，这为后续的分子建模方法提供了依据。

结论

PPAR-γ和SIRT1的双重激动剂在糖尿病及其并发症的治疗中扮演着重要角色。迄今为止，尚无高效的双重激动剂可用于对抗这些并发症。本研究通过基于相似性的虚拟筛选（针对非瑟酮类分子）、ADME分析、分子对接、静电互补性分析、分子动力学（MD）模拟、元动力学分析以及WaterSwap结合自由能计算等一系列in-silico方法，最终成功筛选出三个化合物作为潜在的PPAR-γ和SIRT1双重激动剂候选分子。这些化合物可进一步用于结构优化，以获得更优的双重激动剂。此外，本研究建立的分子建模流程也可用于筛选各类分子数据库，以寻找更多的双重激动剂。我们希望这项经济高效且稳健的分子建模研究能够激励药物化学家关注PPAR-γ和SIRT1的双重激动剂，并开展各种体外和体内研究，从生物学角度验证所筛选的化合物。