螺环类流感病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂的发现及其作用机制研究

《Bioorganic Chemistry》：Discovery of a spirocyclic influenza RNA-dependent RNA polymerase inhibitor

本文报道了基于巴洛沙韦三环骨架改造的新型螺环类流感病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂的设计、合成与活性评价。通过结构活性关系（SAR）分析和分子对接研究，发现先导化合物（S,S）-5a可与PA亚基Tyr24形成新型氢键相互作用，在纳摩尔级别展现抗病毒活性（EC50 = 3.76 nM）且具有良好肝微粒体稳定性。该研究为开发作用机制新颖的抗流感药物提供了重要候选化合物。

　　

Section snippets

Design of CEN inhibitors

由于巴洛沙韦的吗啉环朝向Tyr24氨基酸残基，我们针对该位点进行结构修饰，旨在增强片段与结合口袋间的疏水相互作用或建立潜在氢键，这可能有助于维持化合物活性。基于此设计思路，我们设计了两类衍生物（5a–5b）。

我们首次合成了螺环化合物5a和5b，并评估了它们对流感病毒的抑制活性。

Conclusion

通过扩展巴洛沙韦的三环骨架并引入螺环结构，我们设计合成了一系列创新化合物，并系统评估了其抗病毒活性。测试结果表明，结构活性关系（SAR）分析揭示螺环上的氢键受体及其相邻手性构型均是与受体相互作用的关键要素。后续对先导化合物（S,S）-5a的分子对接研究推测其可能与Tyr24形成新型氢键相互作用，这为未来理性设计新型螺环衍生物并提升其生物活性提供了重要依据。

Chemistry and chemical methods

化合物5a–5h的合成以市售原料17和20为起始。关键螺环中间体19a–19e的制备始于内酰胺11a–11e（Scheme 1A）。11a–11e经烯丙氧羰基（Alloc）保护得到14a–14e，随后用二异丁基氢化铝（DIBAL-H）还原生成吡咯烷醇15a–15e。化合物8在对甲苯磺酸一水合物（p-TsOH·H₂O）催化下于甲醇中反应得到16a-16e。