慢性乙型肝炎患者在干扰素抗病毒治疗期间感染SARS-CoV-2的临床特征

《Biosafety and Health》：Clinical characteristics of SARS-CoV-2 infection in patients with chronic hepatitis B during interferon antiviral therapy

干扰素治疗可降低慢性乙肝患者新冠感染率并缩短发热时间，但影响白细胞等指标。

　　本研究旨在探讨在慢性乙型肝炎（CHB）患者接受干扰素抗病毒治疗期间，新冠病毒感染（COVID-19）的临床特征，并分析干扰素使用与感染率及临床指标之间的关系。研究共纳入了2022年12月至2023年2月期间，前往北京东四医院第二肝病科就诊的477名CHB患者。根据是否接受干扰素治疗，这些患者被分为干扰素组和核苷类似物组，干扰素组有184名患者，核苷类似物组有293名患者。研究发现，干扰素组的新冠病毒感染率为73.91%（136/184），而核苷类似物组为92.15%（270/293），两组之间存在显著差异（χ2=29.67，P<0.001）。此外，在感染新冠病毒后，干扰素组的发热持续时间明显短于核苷类似物组（χ2=130.15，P<0.001）。通过逻辑回归分析，干扰素治疗被确认为独立影响因素，能够显著降低CHB患者的新冠病毒感染风险（OR=0.25，95% CI: 0.14–0.43，P<0.001）。在实验室指标方面，干扰素组的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板以及氨基转移酶水平均与核苷类似物组存在显著差异（P<0.05），但两组在血清肌酐和心肌酶水平上无明显差异（P>0.05）。研究结论指出，干扰素治疗有助于降低CHB患者的新冠病毒感染率，并在一定程度上缩短发热持续时间。

研究背景中提到，新冠病毒（SARS-CoV-2）自2019年爆发以来，已成为全球范围内影响最广泛的传染病之一。它不仅引发了全球大流行，还成为导致年龄标准化死亡率的第二大原因，每10万人中有近100人死亡。此外，该病毒还增加了其他相关疾病的死亡率，使全球平均寿命下降了约1.6年，并且目前仍然在全球范围内广泛传播。SARS-CoV-2是一种单链RNA病毒，主要通过其刺突蛋白与人体细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，进而引发膜融合，进入细胞内部进行复制。在此过程中，I型干扰素（IFN-I）的释放对于抑制病毒复制和传播起到了关键作用。IFN-I是病毒感染后最早产生的细胞因子之一，有助于激活宿主的免疫应答。干扰素α/β（IFN-α/β）作为一种广谱抗病毒药物，不仅能够激活先天免疫系统，还能通过与Toll样受体相互作用，抑制病毒的复制。IFNα和IFNβ在体外实验中已被证明对中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）具有抗病毒活性。多项研究表明，早期使用干扰素可能有助于改善COVID-19患者的临床反应。然而，也有研究指出，干扰素的使用具有高度选择性，并非适用于所有患者，但可能对某些亚组具有潜在的治疗价值。因此，本研究试图探讨干扰素在CHB患者中对新冠病毒感染率及相关临床指标的影响，为这些患者在感染后的预防和治疗提供依据。

在研究方法部分，研究采用回顾性队列研究设计，数据来源于北京东四医院第二肝病科就诊的CHB患者。纳入标准包括：HBsAg阳性超过6个月、接受抗病毒治疗、不限制HBeAg状态和HBV DNA水平、年龄在18至65岁之间。排除标准包括：存在其他肝病（如自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、肝癌）、孕妇或哺乳期女性、肝硬化患者、其他器官严重病变或精神疾病患者、患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）等严重传染病的患者，以及患有其他恶性肿瘤且预估生存期不足1年的患者。研究中，患者被分为干扰素组和核苷类似物组，干扰素组患者接受了干扰素治疗（包括聚乙二醇干扰素α-2b 135μg/180μg）联合核苷类似物治疗（如恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺），治疗时间超过3个月。核苷类似物组患者仅接受核苷类似物治疗，治疗时间同样超过3个月。研究主要关注新冠病毒感染率和发热持续时间，同时比较两组之间的血常规和肝功能等次要指标。

数据收集方面，所有研究信息均由北京东四医院实验室中心进行检测。肝功能和肾功能指标使用日立全自动生化分析仪测定，检测样本在采集当天进行测试。肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、胆碱酯酶（CHE）和白蛋白（ALB）。肾功能指标包括肌酐（Cr）和尿素氮（UREA）。血细胞计数指标，如血小板计数（PLT）和血红蛋白（HGB），则使用贝克曼库尔特全自动血细胞分析仪测定，同样在采集当天进行测试。

统计分析采用R语言4.2软件进行。连续变量首先通过Shapiro-Wilk检验进行正态性分析，符合正态分布的变量表示为均值±标准差（SD），不符合正态分布的变量则表示为中位数（P25, P75）。对于计量资料，采用t检验或Mann-Whitney U检验进行组间比较；对于计数资料，采用卡方检验或Fisher精确检验。逻辑回归分析用于识别与新冠病毒感染相关的因素，P值小于0.05被认为具有统计学意义。

研究结果部分显示，共有477名患者参与了本研究，其中干扰素组184名，核苷类似物组293名。两组在性别、年龄、疫苗接种情况、疾病持续时间、基础疾病和体重指数（BMI）方面均无显著差异（P>0.05），表明两组在基线特征上具有可比性。在比较两组之间的实验室指标时，干扰素组的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板水平均显著低于核苷类似物组（P<0.05），而氨基转移酶水平则显著高于核苷类似物组。然而，两组在白蛋白、肌酐和心肌酶水平上无显著差异（P>0.05）。在干扰素组中，新冠病毒感染组与未感染组之间的中性粒细胞和血小板水平存在显著差异（P<0.05），表明感染后免疫系统对病毒的反应可能更为强烈。而在核苷类似物组中，感染组与未感染组在白细胞、中性粒细胞、血小板、淋巴细胞和血红蛋白水平上无显著差异（P>0.05），提示该组的免疫反应可能相对稳定。此外，逻辑回归分析显示，干扰素治疗是新冠病毒感染的独立保护因素，能够显著降低感染率。相比之下，疫苗接种次数、是否为首次感染、基础疾病和BMI均未显示出与感染之间的显著关联（P>0.05）。

在讨论部分，研究首先回顾了干扰素在抗病毒治疗中的作用机制。干扰素作为先天免疫反应的重要组成部分，具有广谱抗病毒活性，能够直接抑制病毒复制，并调节宿主的免疫反应。I型干扰素（如IFN-α和IFN-β）在抗病毒反应中起着核心作用，通过与病毒特征结构（如病毒mRNA）相互作用，激活宿主细胞内的模式识别受体（如Toll样受体和RIG-I受体），从而启动一系列复杂的细胞内信号传导事件。这些事件最终导致炎症转录因子（如NF-κB）和干扰素调节因子（如IRF3和IRF7）的激活，进而促进炎症细胞因子（如IL-1、IL-6和TNF-α）和干扰素的转录与表达。干扰素分子随后被释放至周围组织，并通过旁分泌或自分泌方式与干扰素受体结合。干扰素α/β受体（IFNAR）广泛分布于多种细胞类型中，而干扰素λ受体（IFNLR）则主要表达于上皮细胞表面。干扰素α/β与IFNAR结合后，会与IRF9等其他细胞内转录因子共同作用，诱导大量干扰素刺激基因（ISGs）的表达，从而帮助细胞进入抗病毒状态。此外，干扰素I还能增强病毒特异性T细胞的活性，促进其清除受感染细胞；同时，干扰素I还能增强B细胞的激活和抗体的产生，有助于病毒中和。

研究还探讨了干扰素在临床中的应用。干扰素已被证明在多种病毒感染的治疗中具有临床疗效，并在某些情况下被用于治疗新冠患者。例如，一项由巴西和加拿大多家医院参与的研究显示，接受单次皮下注射长效干扰素λ（180μg）的患者，其住院率和急诊就诊率显著下降（2.7% vs 5.6%），并且在28天内因新冠死亡的比例也明显减少（0.1% vs 0.4%），表明干扰素在新冠治疗中可能具有一定的效果。然而，也有研究指出，干扰素在新冠感染的不同阶段可能产生不同的作用。早期使用干扰素可能有助于免疫保护，但若在感染后期使用，则可能加重炎症反应，导致免疫损伤。因此，干扰素的应用时机和剂量可能对治疗效果产生重要影响。此外，干扰素的使用可能伴随一定的副作用，例如在新冠患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）中，干扰素α和干扰素β的高表达可能与感染率增加相关。干扰素I信号通路的过度激活可能导致不受控制的炎症反应，进一步加重肺部组织损伤，甚至引发多器官衰竭。因此，干扰素在新冠感染的预防和治疗中的广泛应用仍需更多大规模、长期随访的研究来验证其安全性和有效性。

研究还分析了新冠疫苗在CHB患者中的应用效果。目前，新冠疫苗已被证明是安全且有效的，但在某些易感人群中可能引发自身免疫性肝炎样表现，这引发了CHB、自身免疫性肝病或处于活动期肝病状态患者的担忧。这些患者担心疫苗可能无法达到预期的预防效果。然而，本研究的逻辑回归分析显示，新冠疫苗接种次数与感染率之间无显著关联（P>0.05），表明疫苗可能对CHB患者的感染预防作用有限。这可能与CHB患者的免疫状态有关，由于病毒持续复制、肝细胞损伤、血细胞减少、贫血以及持续的分解代谢状态，CHB患者的疫苗有效性可能受到一定影响。尤其是在面对Omicron BA.1和BA.2变异株时，疫苗的保护效果较低，且随着时间推移，体液免疫反应可能显著下降，增加感染风险。不过，随着疫苗接种次数的增加，可能对降低新冠发生率或减轻患者严重症状产生一定积极作用。然而，本研究的局限性在于未包括患者的感染后症状和严重肺炎病例，所有研究对象均为门诊患者，均为轻度感染病例，因此无法提供关于缓解严重症状的充分数据。

研究最后总结指出，干扰素治疗在降低CHB患者新冠感染率方面具有积极作用。作为一种关键的广谱抗病毒成分，干扰素在新冠感染中的作用已被广泛研究，并积累了大量数据。然而，多数临床试验的设计基于对疾病机制的有限理解，导致研究存在一定的盲目性。这些研究涉及多个方面的混杂因素，包括患者选择、给药途径、药物类型和剂量。其中，给药时间、剂量、给药方式以及是否同时使用糖皮质激素可能是影响治疗效果的关键因素。尽管在机制和临床试验数据方面存在矛盾，但科学界已达成一致共识：新冠感染的临床结局与干扰素水平及其感染后的动态变化密切相关。早期干扰素缺乏是新冠感染后严重进展的关键因素，而干扰素在感染早期可能具有免疫保护作用，但在感染后期可能加重炎症反应，导致免疫损伤。为了进一步明确干扰素在新冠管理中的精确作用，并更新临床指南，需要进行高质量、机制指导的前瞻性临床试验。未来针对新冠的干扰素研究应严格控制上述混杂因素，以确保得出更具说服力的结论。