靶向铁调素(Hepcidin)的结合肽改善慢性肾病贫血的小鼠模型研究

《Blood Red Cells & Iron》：The binding peptide to hepcidin ameliorates anemia of chronic kidney disease in a mouse model

本刊推荐：为突破慢性肾病贫血治疗瓶颈，研究团队通过噬菌体展示技术筛选出铁调素结合肽(HBP)，证实其可阻断Hepcidin与铁转运蛋白(Ferroportin)相互作用，提升血清铁水平，为ACD治疗提供新策略。

　　

在人体复杂的生理机制中，铁元素扮演着不可或缺的角色。作为血红蛋白、肌红蛋白及多种酶的关键组成部分，铁直接参与氧气运输、能量代谢等生命活动。然而，铁过载会导致组织损伤，铁缺乏则引发贫血，因此人体演化出精密的铁稳态调节系统。其中，铁调素（Hepcidin）作为肝脏分泌的肽类激素，被誉为铁代谢的"核心调控器"。当体内铁含量充足时，Hepcidin表达增加，与细胞膜上的铁输出蛋白——铁转运蛋白（Ferroportin）结合，诱导其内吞降解，从而抑制肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放，维持铁平衡。

但在慢性炎症状态（如慢性肾病、类风湿关节炎等）下，炎症因子会过度刺激Hepcidin表达，导致血清铁水平异常降低。这种"铁封锁"状态使得红细胞生成原料不足，最终发展为慢性病贫血（Anemia of Chronic Disease, ACD）。特别在慢性肾病（CKD）患者中，贫血发生率高且传统促红细胞生成素治疗效果有限，因此靶向Hepcidin通路成为治疗新思路。

在此背景下，研究团队通过噬菌体展示技术筛选出特异性结合Hepcidin的多肽——Hepcidin结合肽（HBP），并系统验证其在小鼠模型中改善慢性肾病贫血的效果。该研究发表于《Blood Red Cells》，为ACD治疗提供了创新性解决方案。

关键技术方法

研究采用噬菌体展示筛选技术从肽库中鉴定Hepcidin结合肽；通过表面等离子共振（SPR）和ELISA分析结合亲和力；利用人胚胎肾细胞（HEK293）模型验证HBP对Hepcidin-Ferroportin互作的抑制作用；通过小鼠慢性肾病模型（5/6肾切除法诱导）开展体内疗效评价；采用原子吸收光谱法测定血清和组织铁含量。

研究结果

1. HBP有效抑制Hepcidin与Ferroportin结合

通过体外实验证实，HBP能以剂量依赖方式阻断Hepcidin诱导的Ferroportin内化，恢复细胞铁释放能力。

2. HBP提升慢性肾病模型小鼠的血清铁水平

在5/6肾切除诱导的CKD小鼠中，HBP治疗组血清铁和转铁蛋白饱和度显著升高，肝脏铁储备动员增强。

3. HBP改善贫血参数

HBP干预后小鼠血红蛋白和红细胞压积明显恢复，且未见明显毒性反应，证明其治疗安全性。

结论与意义

本研究首次报道了通过肽类抑制剂靶向中和过量Hepcidin的策略，突破传统铁剂或促红细胞生成素治疗的局限性。HBP通过特异性结合Hepcidin，解除其对Ferroportin的抑制作用，重塑铁稳态，为慢性肾病贫血及其他慢性炎症相关贫血提供了精准治疗新路径。