综述：LETM1与线粒体钙稳态——在细胞功能与疾病中具有争议但关键的作用

《Cell Calcium》：LETM1 and Mitochondrial Calcium Homeostasis: A Controversial but Critical Role in Cellular Function and Disease

本综述系统探讨了定位于线粒体内膜（IMM）的亮氨酸拉链EF-hand跨膜蛋白1（LETM1）在调控线粒体钙（Ca2+）稳态中的核心作用及其争议（如K+/H+交换体与Ca2+/H+交换体功能之争），并深入解析其通过影响代谢、细胞死亡等途径，在帕金森病、肥胖、癌症及Wolf–Hirschhorn综合征（WHS）等多种疾病发生发展中的关键机制，为相关靶点研究提供了重要视角。

　　

LETM1 remarks

线粒体离子稳态对于维持细胞器功能及整体细胞健康至关重要。其中，钙离子（Ca²⁺）在细胞信号转导、代谢和发育中扮演着关键角色。在线粒体内，Ca²⁺对于维持众多代谢和生物能量过程至关重要；然而，线粒体Ca²⁺稳态的紊乱可能导致氧化应激、代谢障碍、细胞死亡以及多种疾病的发生。线粒体Ca²⁺调控的概念是理解细胞能量代谢和命运的核心。

Mitochondria and Ca²⁺ homeostasis

线粒体在Ca²⁺稳态中的作用在五十多年前首次被描述，此后得到了广泛阐明。线粒体Ca²⁺调节是细胞代谢的基础，因为Ca²⁺调控至少三种线粒体脱氢酶、电子传递链的多个组分以及控制细胞死亡的关键通路的活性。多年来，人们认为特化的Ca²⁺转运系统仅存在于高等真核生物中。线粒体Ca²⁺的摄取和排出主要分别由线粒体Ca²⁺单向转运体（MCU）和产电的Na⁺/Li⁺/Ca²⁺交换体（NCLX）介导。此外，位于线粒体内膜（IMM）的亮氨酸拉链EF-hand跨膜蛋白1（LETM1）也被认为参与了线粒体Ca²⁺稳态的调控。

LETM1 Family

对Wolf–Hirschhorn综合征（WHS）的研究促进了LETM1基因的发现。WHS是一种罕见的染色体疾病，其特征包括小头畸形、生长迟缓、智力障碍和早发性癫痫发作。LETM1最初在4号染色体短臂（4p16.3）的一个半合子微缺失中被识别。LETM家族包含两个同源蛋白，LETM1和LETM2。在人类中，LETM1基因位于4p16.3，而LETM2基因则位于8号染色体。

LETM1 as K⁺ exchange

LETM1最初被鉴定为与Wolf–Hirschhorn综合征（WHS）相关的基因，但随后研究赋予了LETM1蛋白多种额外功能。早期研究提出LETM1可能作为K⁺/H⁺交换体（KHE）发挥作用。在对LETM1的酵母直系同源物MDM38Δ的研究中，科学家观察到线粒体基质K⁺含量增加、线粒体膜电位（ΔΨ）降低以及K⁺醋酸盐诱导的肿胀能力丧失等现象，支持了其K⁺/H⁺交换功能的假说。然而，后续研究提出了LETM1作为Ca²⁺/H⁺交换体的替代功能，引发了关于其确切生理角色的持续争论。

Pathologies related to LETM1

LETM1功能失调与多种神经系统疾病的进展相关，其中许多疾病伴有癫痫发作。Wolf–Hirschhorn综合征（WHS）是首个与LETM1缺失相关的疾病，导致严重的智力发育受损、生长迟缓和肌张力低下。在果蝇模型中，LETM1缺陷会减少神经递质释放并诱发运动缺陷。同样，在哺乳动物细胞中，LETM1的异常表达与帕金森病、肥胖和癌症等病理状况密切相关。尽管其精确分子机制尚存争议，但LETM1对维持正常线粒体生理功能的重要性是毋庸置疑的，其功能障碍是多种疾病通路中的关键环节。