极性蛋白Par6在肿瘤发生发展中的分子机制与研究进展

《Cellular Signalling》：Polarity protein Par6: Unraveling its mechanisms in tumor development and research advances

本综述系统阐述了极性蛋白Par6（Partitioning-defective protein 6）在肿瘤发生发展中的核心作用。文章详细解析了Par6的分子结构、在不同肿瘤中的差异性表达（Pard6a/b/g），并重点探讨了其通过TGF-β通路（诱导RhoA降解驱动EMT）、以及与PI3K/Akt、MAPK/ERK、Wnt等信号通路的交互对话（Crosstalk）协调细胞极性丧失和恶性进展的机制。此外，还揭示了如PP2A、PHLPP等磷酸酶对Par6复合物去磷酸化等新兴调控维度，为靶向Par6的肿瘤诊断生物标志物和治疗策略提供了新的见解。

　　

分子结构

Par6在控制细胞极性方面起着至关重要的作用，存在三种亚型：Pard6a（也称为Par6α）、Pard6b（Par6β）和Pard6g（Par6γ）。其结构域组成和功能特征决定了它们在细胞信号传导和极性建立中的作用。PDZ、CRIB（Cdc42/Rac交互结合）和PB1结构域是其主要的功能区。

在不同类型肿瘤中的表达模式

近年来，Par6蛋白家族在不同恶性肿瘤中的表达情况及其对肿瘤生长和进展的调控影响日益受到关注。根据国际癌症研究机构（IARC）2022年全球癌症统计数据，全球癌症负担正在加重，每年有近2000万新发病例和约970万死亡病例。从流行病学分布来看，肺癌在发病率和死亡率方面均位居首位。

Wnt信号通路与aPKC的分子交互对话

作为Wnt信号通路中的关键调控分子，aPKC与Par6形成功能性复合物，该复合物在肿瘤细胞极性的建立和生长调控中扮演核心角色。在经典Wnt/β-连环蛋白通路中，aPKC介导的蓬乱蛋白（Dvl）磷酸化可以增强其与Axin复合物的相互作用，从而抑制GSK-3β对β-连环蛋白的磷酸化和降解，促进β-连环蛋白的核转位，并激活下游靶基因的转录。

结论

Par6处于极性、信号传导和癌症交汇的核心位置，但其完整特性直到现在才逐渐清晰。在肿瘤图谱中，三种亚型表现出不同的行为：Pard6a在肺癌和卵巢癌中加速生长，而Pard6g在乳腺肿瘤中抑制进展。这些 contrasting 的角色强调，未来的治疗策略必须区分个体亚型，而不是靶向整个家族。

一个一致的 motif 涉及 Par6 通过多种信号通路（包括 TGF-β、PI3K/Akt 和 Wnt）协调细胞极性和增殖的复杂相互作用网络。新兴的调控维度，例如磷酸酶（如 PP2A 和 PHLPP）对 Par6 复合物的去磷酸化，为治疗干预提供了新的靶点。