综述：线粒体稳态崩溃导致心脏重构：从机制到新型靶向治疗途径

《Cellular Signalling》：Mitochondrial homeostasis collapse to cardiac remodeling: From mechanisms to novel targeted therapeutic avenues

本综述系统阐述了线粒体稳态失衡（涉及Ca2+信号、代谢、动力学及线粒体自噬）在病理性心肌重构中的核心作用，揭示了其通过引发能量危机、氧化应激（ROS）及细胞凋亡等“灾难级联”驱动心力衰竭（HF）的机制，并为开发靶向线粒体的新一代疗法提供了前沿见解。

　　

线粒体稳态崩溃导致心脏重构：从机制到新型靶向治疗途径

引言

心血管疾病（CVDs）是全球日益严峻的健康挑战，其终末阶段心力衰竭（HF）的发病率和死亡率居高不下。病理性心肌重构是连接高血压、冠心病等多种心血管疾病与心力衰竭的核心病理过程，其特征是心室结构、形状和功能的异常改变。心脏作为高耗能器官，其功能高度依赖于线粒体产生的能量，约95%的三磷酸腺苷（ATP）源自线粒体氧化磷酸化。因此，线粒体被称为心肌细胞的“动力源”。当线粒体功能失调时，会引发能量破产、氧化海啸（活性氧ROS爆发）和凋亡雪崩，从而推动病理性心肌肥大和纤维化，最终导致心力衰竭。本文聚焦于线粒体异常相关的病理性心肌重构，深入探讨线粒体Ca²⁺稳态、代谢、动力学和线粒体自噬这四个关键方面在其中的作用，并展望靶向线粒体的治疗新策略。

糖尿病心肌病

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病引发的心肌结构和功能改变，独立于冠状动脉疾病等其他因素。目前缺乏有效治疗手段。在1型糖尿病（T1DM）相关的DCM中，特征包括心肌细胞丢失、左心室（LV）重构和心肌胶原沉积增加。线粒体功能障碍是DCM发生发展的关键驱动因素。

线粒体钙稳态

细胞内Ca²⁺浓度的规律波动是维持正常心脏收缩功能的基础。线粒体与Ca²⁺信号的相互作用异常，可能导致心力衰竭患者收缩时Ca²⁺可用性降低和舒张功能受损。钙摄取、释放或再摄取过程紊乱，会加剧缺血性心功能障碍，触发程序性心肌细胞死亡，并引起严重心律失常。线粒体钙稳态失衡会通过影响三羧酸循环中脱氢酶活性等方式，破坏能量代谢，诱导氧化应激。

改善心肌重构的线粒体靶向新治疗策略

鉴于线粒体功能障碍与病理性心肌重构的密切关系，靶向线粒体已成为治疗心肌重构最具前景的方向之一。目前的研究旨在通过改善线粒体Ca²⁺处理、优化能量代谢、调节线粒体动力学（融合/分裂）以及增强线粒体自噬等途径，来恢复线粒体稳态，从而延缓或逆转心肌重构进程。这些策略大多处于探索和早期应用阶段，为未来心血管疾病的治疗提供了新的希望。

结论与展望

线粒体是维持器官功能，尤其是心脏功能的关键细胞器，其稳态对于心血管系统的生理和病理至关重要。大多数研究往往聚焦于心血管疾病中的单一通路或关键分子。然而，线粒体Ca²⁺稳态、代谢、动力学和线粒体自噬之间高度互联，共同确保线粒体功能。未来的研究需要更全面地理解这些过程之间的复杂相互作用，从而开发出更有效的、针对病理性心肌重构的联合治疗策略。