综述：氧化应激和炎症在肾纤维化中的作用：新分子机制与治疗靶点

《Chemico-Biological Interactions》：Oxidative Stress and Inflammation in Renal Fibrosis: Novel Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets

本综述系统阐述了氧化应激与炎症在肾纤维化中的核心作用，聚焦于NF-κB、Nrf2、NOX4、TGF-β及AHR等关键信号通路，并探讨了靶向表观遗传调控、非编码RNA、肠道菌群及代谢紊乱（如达格列净、虎杖苷等）的新型治疗策略，为慢性肾脏病（CKD）的防治提供了创新视角。

　　

引言

肾纤维化是急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏病（CKD）以及AKI向CKD转变过程中的共同病理过程，其特征是细胞外基质（ECM）过度沉积、肾小管萎缩、肾小管间质纤维化（TIF）和肾小球硬化，最终导致肾功能衰竭。其病理机制复杂，涉及多种信号通路的交叉对话。氧化应激和炎症在肾纤维化的发病机制中扮演着关键角色。

肾纤维化的病理生理学

肾纤维化是慢性肾损伤的最终结果，其发病机制是一个复杂的、多步骤的过程，包括反复的肾损伤、促纤维化通路的激活和适应不良的组织修复。该过程的一个标志是肾脏常驻细胞（如成纤维细胞和肾小管上皮细胞）的转化，这些细胞被激活并产生大量的ECM成分，导致组织瘢痕形成和功能丧失。

氧化应激在肾纤维化中的作用

氧化应激在肾纤维化的发病机制中起着关键作用，它是CKD进展的主要驱动力。其特点是肾脏中活性氧（ROS）的产生与抗氧化防御系统之间的失衡。在肾损伤条件下，ROS的产生显著增加，而过多的ROS会损害细胞大分子，如脂质、蛋白质和DNA，从而引发细胞凋亡、坏死和炎症反应。关键来源包括线粒体功能障碍和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，特别是NOX4。氧化应激激活多种促纤维化信号通路，如转化生长因子-β（TGF-β）和核因子κB（NF-κB）通路，进一步加剧ECM的积累和肾纤维化。

炎症在肾纤维化中的作用

炎症是肾纤维化发生和发展的关键病理过程，在加剧肾损伤和促进适应不良的组织修复方面起着至关重要的作用。肾脏的慢性炎症由多种损伤触发，包括感染、缺血再灌注损伤、高血压和糖尿病等代谢紊乱。这种持续的炎症反应导致促炎细胞因子、趋化因子和免疫细胞的激活和浸润，特别是巨噬细胞和T细胞，它们通过分泌促纤维化因子（如TGF-β和白细胞介素）来促进肌成纤维细胞的活化和ECM的沉积，从而驱动纤维化进程。

肾纤维化的新分子机制与治疗靶点

对肾纤维化分子机制的深入理解揭示了几个关键的信号通路作为有前景的治疗靶点。这些通路包括TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、NOX4驱动的氧化还原信号、NF-κB和AHR通路。靶向这些通路的新型治疗策略，如小分子抑制剂、抗氧化剂和抗炎细胞因子，显示出缓解肾纤维化的潜力。此外，针对表观遗传调控、非编码RNA、肠道菌群和代谢紊乱的新兴方法（例如化学药物达格列膦和天然化合物虎杖苷、二氢杨梅素、黄芩苷、地奥司明、龙胆苦苷、猪胆酸和天然多糖）进一步拓展了治疗前景。

未来研究方向

未来抗击肾纤维化的进展需要超越描述性机制，转向可检验的假说。首要方向是靶向线粒体程序，因为线粒体分裂-融合失衡、缺陷线粒体自噬和线粒体DNA（mtDNA）驱动的先天免疫会放大ROS和无菌性炎症；增强线粒体自噬同时稳定线粒体嵴可能抑制cGAS–STING/NLRP3通路的激活并减缓纤维化进展，这可通过Drp1–Fis1界面阻断剂和尿石素A等药物进行测试。其次，利用单细胞多组学和空间转录组学来解析肾脏中不同的巨噬细胞和成纤维细胞群体，可能识别出新的可靶向的促纤维化亚群。第三，探索微生物群-肾脏轴，重点关注产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌及其代谢物（如丁酸盐）在调节肾脏炎症和氧化应激中的作用，为益生元和益生菌干预提供依据。最后，将人工智能（AI）与临床数据相结合，开发预测模型以识别高进展风险的CKD患者，从而实现早期干预和个性化治疗。

结论

肾纤维化仍然是CKD管理中的重大挑战，由氧化应激和炎症之间的复杂相互作用驱动。本综述介绍了近年来与肾纤维化中氧化应激和炎症相关的新机制和治疗靶点。文中描述的详细机制提供了对TGF-β、NF-κB和NOX4等信号通路的全面理解，这些通路共同促进了纤维化的进展。在表观遗传学、非编码RNA和微生物群-器官轴研究方面的进展为开发创新疗法开辟了新途径。未来的研究应侧重于将这些基础科学发现转化为临床实践，通过精心设计的临床试验来验证新型治疗剂，并探索联合疗法以更有效地对抗这种毁灭性疾病。